Universität zu Köln

Kilders, Freya Barbara Johanna Elisabeth (2023). Azelastin-Nasenspray bei COVID-19 positiven Patienten. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das neuartige Coronavirus Sars-Cov-2 beherrscht seit nun mehr als zwei Jahren große Teile der Weltbevölkerung. Neue Varianten entwickeln sich stetig und sorgen weiterhin für hohe Infektionszahlen. Im Falle einer ausgeprägten Symptomatik der Infektion und der entzündlichen Ausbreitung dieser auf die unteren Atemwege kann die Erkrankung tödlich enden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine Medikation zur Behandlung von leichten Verläufen der Erkrankung, das kostengünstig und für eine breite Bevölkerungsgruppe zugänglich ist. Azelastinhydrochlorid, ein Antihistaminikum der zweiten Generation, weist Interaktionen mit den zelleigenen ACE-2 und Sigma-1 Rezeptoren, sowie der viralen Hauptprotease auf, und soll dadurch den Eintritt und die Replikation des Virus in seinem Wirt hemmen. Daher stellt sich die Frage, ob Azelastinhydrochlorid als frühzeitige Therapie in vivo wirksam ist. CARVIN, ist eine sich in Phase II befindende, prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, proof-of-concept Studie, die eben dieser Frage zugrunde liegt. Insgesamt 90 an Sars-Cov-2 erkrankte Patienten, wurden in drei Gruppen randomisiert und erhielten entweder 0.1% Azelastin-haltiges, 0.02% Azelastin-haltiges oder Placebo Nasenspray. In einem Zeitraum von 11 Tagen wendeten die Patienten das Nasenspray dreimal täglich an. Der Verlauf der klinischen Symptomatik wurde kontinuierlich in Tagebüchern dokumentiert und es wurden sieben RT-PCR Abstriche im gegebenen Zeitraum ausgewertet. Die Reduktion der Viruslast wurde dabei an zwei Genen, dem ORF-1a/b und dem E-Gen, gemessen. Aus den Messungen ergab sich der CT-Wert, anhand dessen eine Kopien-Nummer pro Milliliter berechnet werden konnte. Die auffällige Reduktion der Viruslast nach Azelastin Gabe, war ein Anhaltspunkt für dessen Wirksamkeit. Alle drei Gruppen zeigten einen Abfall der Viruslast im gegebenen Zeitraum. Es ergaben sich keine statistisch auffälligen Unterschiede zwischen den Gruppen. Dennoch zeigte sich, bei der zusätzlichen Untersuchung der Fläche unter der Kurve, dass die 0.1% Azelastin Gruppe einen auffällig bedeutenderen Abfall aufwies als die Placebo-Gruppe (p=0.007). Stützend, zeigten sich ähnliche Ergebnisse in der post-hoc angefertigten Subgruppen Analyse, bei der Patienten der 0.1% Azelastin Gruppe mit einem Ct-Wert < 25 an Tag 4 einen statistisch größeren Abfall der Viruslast verzeichneten (E-Gen: p=0.006, ORF-1a/b Gen: p= 0.005) als Patienten der Placebo Gruppe. Ebenso ergab sich, dass auch Patienten der 0.1% Azelastin Gruppe mit einem Ct-Wert < 20 eine raschere Abnahme der Viruslast an Tag 8 verzeichneten als Patienten der Placebo-Gruppe (ORF-1a/b: p=0.014). Im Hinblick auf die Symptomatik der Patienten zeigten sich nur bezogen auf einzelne Symptome Unterschiede zwischen den Gruppen. Das Nebenwirkungsprofil der verabreichten Medikation, Azelastinhydrochlorid Nasenspray, erwies sich als sehr gut. Die erlangten Ergebnisse lassen annehmen, dass eine handelsübliche Dosierung des Azelastin-haltigen Nasensprays die Abnahme der Viruslast in Sars-CoV-2 infizierten Patienten positiv beeinflusst. Besonders Patienten, deren anfängliche Viruslast höher war, profitierten von der Behandlung. Eine natürliche Abnahme der Viruslast im Behandlungszeitraum muss dabei jedoch ebenso beachtet werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Azelastine nasal spray in COVID-19 positive patients English
Translated abstract:	Abstract Language The novel coronavirus Sars-CoV-2 controls most parts of the world for now more than two years. Constant changes of the virus and the development of new variants still lead to high numbers of infection in the population. The infection, when extended to the lower respiratory system, can be fatal. Currently, there is no medication for the treatment of a mild to moderate course of the disease available, which is accessible for a broad population. Azelastine Hydrochloride, which is a second-generation antihistamine drug, shows interaction with the cellular ACE-2 and Sigma-1 receptor, prohibiting the cell entry of the virus by down-regulating the receptors. Furthermore, there also is an interaction shown with the viral main protease, which interferes with its replication. These mechanisms raise hope for a possible efficacy of azelastine nasal spray in the treatment of Sars-CoV-2 infections in an early stage. CARVIN, a phase II, prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, interventional clinical trial, looks exactly into that question. In total 90 patients were randomized into three groups. They either received, 0.1% azelastine, 0.02% azelastine or placebo containing nasal spray. During a period of 11 days, the participants applicated the nasal spray three times daily. The occurrence of symptoms were documented by the patients in diaries at each end of the day. Nasopharyngeal swabs were taken for quantitative PCR analysis on seven occasions during the active study period. The reduction in viral load was then measured for the ORF-1a/b gen as well as the E-gen. The given Ct-value was used to calculate a copy-number per millilitre. A statistically significant reduction in viral load after the usage of azelastine nasal spray was assessed as a reference for efficacy. Resulting, all three groups show a reduction in viral load in the given time period. There was no statistically significant difference in-between the three study groups. However, when analysing the area under the curve, a statistically significant difference among the 0.1% azelastine groups and the placebo group was proven (p=0.007), in favour of the 0.1% azelastine group. Similarly, the post-hoc analysis of subgroups showed results putting emphasis on the aforementioned findings. Patients belonging to the 0.1% azelastine group with a Ct-value < 25 revealed to have a significantly greater reduction in viral load on day 4 than participants of the placebo group (E-Gen: p=0.006, ORF-1a/b Gen: p= 0.005). Likewise, it was observed, that participants of the 0.1% azelastine group with an initial Ct-value < 20 had a significantly greater reduction in viral load on day 8, than patients belonging to the placebo group (ORF-1a/b: p=0.014). Looking at the sum of symptoms experienced by the patients during the study period, there were no significant differences observed among the groups. There were no serious side effects documented, and the overall safety profile of the given medication was reviewed as very good. The obtained results show, that the commercially available dose of 0.1% azelastine nasal spray has a positive impact on the reduction of viral load in Sars-CoV-2 infected individuals. Especially patients, who suffer from an initially high viral load, benefit from the use of azelastine. However, a natural clearance of the virus in the given time period cannot be excluded. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kilders, Freya Barbara Johanna Elisabeth freya-kilders@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-704277
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Medizinische Statistik und Bioinformatik > Institut für Medizinische Statistik und Bioinformatik – IMSB
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language COVID-19 German Azelastinhydrochlorid German
Date of oral exam:	17 March 2023
Referee:	Name Academic Title Mösges, Ralph Univ-Prof. Dr. Dipl.-Ing. Fuhr, Uwe Univ.-Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70427