Universität zu Köln

Schmitz, Katrin ORCID: 0000-0003-3377-4232 (2023). Metformin zur Prävention Adipositas-assoziierter Komplikationen in der Schwangerschaft - ein Tiermodell mit Fokus auf Mechanismen im weißen Fettgewebe. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Durch die weltweit dramatisch steigende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas nehmen auch Adipositas-bedingte Risiken und Komplikationen in der Schwangerschaft zu. Dabei steigert Adipositas zum einen das Risiko für unerwünschte Ereignisse während der Schwangerschaft und zum anderen können auch langfristige gesundheitliche Folgen für Mutter und Kind verursacht werden. Angesichts dieses ernstzunehmenden Public-Health-Problems gewinnen entsprechende Therapieoptionen mehr und mehr an Bedeutung. Inflammation und oxidativer Stress gelten als Schlüsselmechanismen, die vom weißen Fettgewebe (WAT) ausgehend auf den gesamten Körper übergreifen und auf diese Weise Adipositas-assoziierte Komplikationen und Folgeerkrankungen auslösen können. Deshalb stellt WAT einen vielversprechenden Angriffspunkt neuer Behandlungsstrategien für adipöse Schwangere dar. Das Antidiabetikum Metformin kann Inflammation und oxidativen Stress reduzieren, zusätzlich wird es bereits für andere Indikationen in der Schwangerschaft eingesetzt und es besteht eine langjährige klinische Erfahrung mit dem Medikament. In dieser Arbeit wurde anhand eines Mausmodells die Metformintherapie adipöser Schwangerer dargestellt, um zu erörtern, ob sie geeignet wäre, Schlüsselmechanismen im WAT zu unterbinden und somit möglicherweise den teilweise tiefgreifenden, Adipositas-assoziierten Komplikationen vorzubeugen. Die Versuchstiere erhielten zunächst eine Adipositas-induzierende HFD, ab der Verpaarung wurde zudem Metformin über das Trinkwasser verabreicht, bis im dritten Trimenon schließlich eine subkutane WAT-Probe (scWAT), epigonadales WAT (egWAT) und Serum entnommen wurden. Die Kontrollgruppe erhielt die gleiche Behandlung, wurde jedoch mit einer SD gefüttert. Zwei weitere Vergleichsgruppen erhielten nur die jeweilige Diät ohne Metformingabe. Bei der postmortalen Messung der Serumkonzentrationen fiel eine erhöhte Metforminkonzentration bei den adipösen Mäusen auf, die sich möglicherweise durch eine reduzierte renale Ausscheidung erklären lässt. Dennoch lagen die Konzentrationen verglichen mit humanen Serumleveln damit im mittleren bis hohen therapeutischen Bereich. Unter der Metforminbehandlung verringerte sich die Gewichtszunahme der adipösen Mäuse in der Tragezeit. Begleitend dazu war auch eine reduzierte egWAT-Masse sowie eine signifikant verminderte Adipozyten-Hypertrophie im scWAT und ein Trend zu einer geringeren Adipozyten-Hypertrophie im egWAT zu beobachten. Im scWAT der unbehandelten adipösen Mäuse zeigten sich widererwartend keine Hinweise auf gesteigerte Inflammation oder oxidativen Stress in der mRNA-Expression von Entzündungsfaktoren oder oxidativen Stressmarkern, während im egWAT indessen ein klares Bild von erhöhten oxidativen Stressmarkern zu sehen war. Durch Metformin war eine isolierte Reduktion der Entzündungsfaktoren TNF-α und CXCL10 sowie eine massive Depletion der oxidativen 17 Stressmarker im egWAT der adipösen Mäuse zu verzeichnen. In ihrem scWAT zeigte sich einer reduzierte mRNA-Expression der anti-oxidativen Stressmarker SOD1 und GPX1. Die Analyse des egWAT-Proteoms konnte diese Erkenntnisse durch weitere Metformin-Effekte ergänzen. Es wurden verschiedenste Veränderungen identifiziert, die über eine Hochregulation antioxidativer Proteine, eine TGF-β- und NF-κB-Inhibierung sowie AMPK-Aktivierung unter Metformin Inflammation und oxidativen Stress reduzieren könnten. Darüber hinaus fanden sich Hinweise einer gesteigerten respiratorischen Kapazität, des WAT-Brownings und einer Gegenregulation der Adipositas-assoziierten WAT-Dysfunktion. Mit der Regulation von Lrg1, Alpha-1-Antitrypsin, Selenbp1 und Apoa4 im egWAT der Metformin-behandelten Mäuse wurden zudem potenzielle neue Adipokine entdeckt, durch die Metformin auch auf systemischer Ebene antiinflammatorisch und antioxidativ wirken kann. Außerdem wurde eine Perilipin-1-Runterregulation als Korrelat des schlankeren Phänotyps durch die Metforminbehandlung beobachtet. Insbesondere die Proteom-Analyse konnte eine Vielzahl neuer Erkenntnisse hervorbringen, die dazu beitragen werden, die bisher erst teilweise bekannte Metforminwirkung auf egWAT zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit müssen vor dem Hintergrund betrachtet werden, dass der Ausgang der Schwangerschaften nicht über das letzte Trimenon hinaus beobachtet wurde und Menschen kein direktes Äquivalent zum hier analysierten egWAT besitzen, da sie viszerales Fettgewebe vor allem in anderen Lokalisationen ausbilden. Insbesondere die identifizierten Effekte der Proteom-Analyse bedürfen einer Bestätigung durch weitere Forschung, zumal zusätzliche Faktoren, wie etwa die Phosphorylierung oder Lokalisation der Proteine, aufgrund der verwendeten Methode nicht berücksichtigt wurden. In der Zusammenschau aller Ergebnisse kann geschlussfolgert werden, dass eine Metformintherapie potenziell geeignet ist, um Adipositas-Schlüsselmechanismen im WAT zu unterbinden. Somit wäre auch eine dadurch vermittelte Vorbeugung Adipositas-bedingter Komplikationen in der Schwangerschaft denkbar. Es konnten neben antiinflammatorischen und antioxidativen Effekten auch vielfältige weitere Wirkmechanismen identifiziert werden, die unter anderem die WAT-Hypertrophie reduzieren, die viszerale Fettmasse verringern, antidiabetisch wirken, der Adipositas-bedingten WAT-Dysfunktion entgegensteuern oder über neue potenzielle Adipokine vermittelt werden können. Als ergänzender positiver Aspekt kann die Metformin-vermittelte reduzierte Gewichtszunahme in der Schwangerschaft herausgestellt werden, durch die womöglich auch gewichtsbedingte Komplikationen in einer darauffolgenden Schwangerschaft vermindert werden können. Die bekräftigenden und neuen Erkenntnisse dieser Arbeit bieten eine erweiterte wissenschaftliche Grundlage für das Potenzial einer Metforminbehandlung adipöser Schwangerer und liefern vielfältige Anstöße für nachfolgende experimentelle und klinische Forschung.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schmitz, Katrin schmitzkat@gmx.de orcid.org/0000-0003-3377-4232 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-705615
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Metformin German Übergewicht German Adipositas German Schwangerschaft German Fettgewebe German Adipokine German Inflammation German oxidativer Stress German Schwangerschaftskomplikationen UNSPECIFIED
Date of oral exam:	15 February 2023
Referee:	Name Academic Title Dötsch, J. W. Universitätsprofessor Dr. med. Wiesner, R. J. Universitätsprofessor Dr. rer. nat. Blüher, M. Professor Dr. med.
Funders:	Deutsche Forschungsgemeinschaft, Marga und Walter Boll-Stiftung, Studienstiftung des deutschen Volkes
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70561