Universität zu Köln

Schmolling, Johanna (2024). Die Mutationsprävalenz pathogener Keimbahnvarianten in Risikogenen sowie der Einfluss konstitutiver Methylierung der BRCA1- Promotorregion auf das Ovarialkarzinom bei früherkrankten Frauen. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Ovarialkarzinom (OC) gehört zu den zehn häufigsten Tumorerkrankungen bei Frauen. Durch die Abwesenheit spezifischer Symptome und das Fehlen geeigneter Früherkennungsmaßnahmen wird die Erkrankung häufig in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. In bis zu 18% der Fälle lässt sich die Erkrankung auf eine hereditäre Prädisposition zurückführen.1 Neben den etablierten Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 konnten bereits weitere Risikogene für das Ovarialkarzinom identifiziert werden. Die Prävalenz von Keimbahnmutationen in BRAC1 und BRCA2 bei früherkrankten OC- Patientinnen ist vergleichsweise gering. Von 4.975 erkrankten Patientinnen des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) trugen 35/433 OC- Patientinnen mit einem Erkrankungsalter ≤35 Jahren BRCA1/2-Mutationen (8,1 %); dieser Anteil stieg auf 20,0 % (146/729) bzw. 37,4 % (752/2012) bei einem Schwellenwert von ≤40 bzw. ≤50 Jahren bei Erstdiagnose (ED). Abgesehen von weiteren OC-Risikogenen, die mit einem frühen Erkrankungsalter assoziiert sein können, wurde kürzlich vermutet, dass konstitutive BRCA1-Promotor-Hypermethylierung, die in aus Blut stammender DNA messbar ist, einen weiteren Risikofaktor für OC darstellen könnte. In der vorliegenden Studie wurde ein Kollektiv von 455 BRCA1/2-Mutations-negativen OC-Patientinnen mit einem Erkrankungsalter ≤40 Jahren auf Keimbahnmutationen in weiteren etablierten OC- Risikogenen (BRIP1, RAD51C/D, MSH2/6, PALB2) und OC-Kandidatengenen (ATM, MLH1, MRE11A, NBN, PMS2, RAD50, TP53, SMARCA4) untersucht. Des Weiteren wurde die BRCA1-Promotor-Methylierung aus Blut stammender DNA bei 423 dieser Patientinnen und weiteren 476 weiblichen krebsfreien Kontrollpersonen quantifiziert. Pathogene Keimbahnmutationen in zusätzlichen OC-Risikogenen wurden bei 24 der 455 Patienten identifiziert (5,27%). Die quantitative Methylierungsanalyse ergab bei 26 der 423 untersuchten OC-Patienten (6,1 %) eine BRCA1-Promotor-Hypermethylierung (≥5 % Cut- off), die signifikant höher war als im Kontrollkollektiv (7/476, 1,5 %, OR: 4,39, 95 % KI : 1,79-11,22, p= ,000). Die Ergebnisse bleiben signifikant mit einem Cut-off von ≥2 % (36/423 Fälle vs. 20/476 im Kontrollkollektiv; OR: 2,12, p= ,008). Die Erkenntnisse aus der vorliegenden Studie unterstützen die Hypothese, dass erworbene BRCA1-Hypermethylierung einen OC-Risikofaktor darstellt. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die BRCA1- Promotor-Hypermethylierung auch in dem entsprechenden Tumorgewebe nachzuweisen und somit als ätiologisch für die Erkrankung zu identifizieren.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schmolling, Johanna johanna.schmolling@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-720490
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Unspecified
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Ovarialkarzinom UNSPECIFIED BRCA1 UNSPECIFIED BRCA2 UNSPECIFIED Konstitutive Methylierung UNSPECIFIED
Date of oral exam:	18 October 2023
Referee:	Name Academic Title Hahnen, Eric T. Privatdozent Dr. rer. nat. Schweiger, Michal R. Dr. med. Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72049