Universität zu Köln

Thomas, Osterholt ORCID: 0000-0001-5047-0252 (2024). Repetitive administration of rituximab can achieve and maintain clinical remission in patients with MCD or FSGS. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die fokale und segmentale Glomerulosklerose (FSGS) und die Minimal-Change-Disease (MCD) sind Glomerulopathien, welche mit der Entwicklung eines nephrotischen Syndroms einhergehen. Die primären Formen dieser Erkrankungen werden als ein Krankheitskontinuum verstanden, bei der die MCD in eine FSGS übergehen kann. MCD und FSGS zählen zu den seltenen Erkrankungen. Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Die primären Formen werden immunsuppressiv behandelt. Zum Einsatz kommen Steroide, Calcineurininhibitoren (CNI) und Mycophenolat-Mofetil (MMF). Weitere therapeutische Optionen, welche seltener eingesetzt werden, umfassen Cyclophosphamid und Levamisol. Zunehmende Bedeutung erfährt die Therapie mit Rituximab, welche im klinischen Alltag derzeit häufig als letzte medikamentöse Eskalationsstufe betrachtet wird. Hierbei handelt es sich um einen monoklonalen CD-20 Antikörper, welcher neben direkten Effekten am Podozyten zu einer effektiven B-Zell-Depletion führt. Die Gründe für den Einsatz umfassen unzureichendes Ansprechen sowie Intoleranz und Nebenwirkungen der bisherigen Therapie. Mit Rituximab können Remissionsraten von 80,3% bei der MCD sowie 53,6% bei der FSGS erreicht werden. Gleichzeitig verbleibt eine signifikante Rezidivrate in 27,6% - 47% nach Rituximabtherapie. Langfristige Therapieoptionen sind für diese, teilweise noch sehr jungen Patienten mit einer langen Lebenserwartung, notwendig. Ob eine erneute Applikation mit Rituximab sicher und effektiv ist, ist unbekannt und wird von der Leitlinienkommission als mögliche Forschungsfrage angemerkt. In unserer Studie wurden retrospektiv 13 Patienten aus dem FOrMe-Register sowie der Klinik II für Innere Medizin und Nephrologie der Uniklinik Köln identifiziert, welche mehrfach mit Rituximab bei FSGS und MCD behandelt worden sind. Die Gabe von Rituximab erfolgte nach klinischer Notwendigkeit, zumeist im Falle eines Rezidivs. Durch den Einsatz von Rituximab konnte eine deutliche Verbesserung der Krankheitsaktivität mit einer kompletten Remission in 72% der Fälle und einer partiellen Remission in 26% der Fälle zum Zeitpunkt von 3 und 6 Monaten nach Rituximabgabe erreicht werden. Hierunter kam es zu einer deutlichen Reduktion der Proteinurie von 5073 mg (IQR 3508 – 7786 mg) auf 270 mg (IQR 45 – 860 mg) nach 3 Monaten bzw. 94 mg (IQR 30 – 360 mg) nach 6 Monaten. Es zeigte sich über den medianen Beobachtungszeitraum von 110 Monaten kein Gewöhnungseffekt und somit eine gleichbleibende Effektivität der Behandlung. Es konnten keine altersabhängigen Effekte festgestellt werden. Mit dem Einsatz von Rituximab wurde das rezidivfreie Überleben von 4,5 Monaten (KI 3 – 10 Monate) auf 21 Monate (KI 16 – 32 Monate) im Vergleich zur vorangegangen Immunsuppression signifikant verbessert. Unterschiede der rezidivfreien 9 einjährigen Überlebensrate waren zwischen den jeweiligen Rituximabapplikationen nicht ersichtlich und es bestand somit kein Hinweis auf eine verkürzte Wirksamkeit im Verlauf. Es konnte kein Einfluss auf das rezidivfreie Überleben durch eine Erhaltungstherapie mit MMF bzw. CNI nachgewiesen werden. Die eGFR blieb über den beobachteten Zeitraum stabil, sodass das primäre Ziel, die Stabilisierung der Nierenfunktion, hierdurch erreicht werden konnte. Die vorherige Immunsuppression konnte in 77% der Fälle reduziert und in 38% der Fälle komplett beendet werden. Die Nebenwirkungsrate lag mit 0,02 adverse Events/Jahr deutlich unter denen aus pädiatrischen Kohorten, ist aber aufgrund des retrospektiven Ansatzes anfällig für einen Recall Bias. Durch den rezidivbasierten Einsatz konnte im Vergleich zu einer kontinuierlichen B-Zell-Depletion eine Verringerung der Immunsuppressiva�Exposition bei gleichzeitiger Kostenersparnis erreicht werden. Zusammengefasst handelt es sich bei dieser Studie um die erste Studie, die explizit den Langezeitverlauf einer Rituximabtherapie bei FSGS und MCD untersucht. Mit einem medianen Follow-Up von 110 Monaten (IQR 81–135) und einem Behandlungszeitraum von kumuliert 110 Jahren konnte in diesem schwer behandelbaren Kollektiv durch den Einsatz von Rituximab eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens bei gleichbleibender eGFR erzielt werden. Ohne den Eintritt eines Gewöhnungseffektes wurden wiederholt Remissionen erreicht. Nebenwirkungen waren selten, aufgrund des retrospektiven Studiendesigns jedoch wahrscheinlich beeinflusst von Recall-Bias.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Wiederholte Verabreichung von Rituximab kann bei Patienten mit MCD oder FSGS eine klinische Remission erzielen und aufrechterhalten German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Thomas, Osterholt Thomas.Osterholt@uk-koeln.de orcid.org/0000-0001-5047-0252 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-726963
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik II für Innere Medizin - Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language MCD; FSGS; Rituximab; Nephrin; Therapie, Therapy; Focal segmental glomerulosclerosis; Minimal Change Disease UNSPECIFIED
Date of oral exam:	23 February 2024
Referee:	Name Academic Title Brinkkötter, Paul Thomas Universitätsprofessor Dr. med. Borchmann, Peter Professor Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72696