Universität zu Köln

Hoffmann, Chris Michael ORCID: 0000-0003-1093-0183 (2024). Entwicklung neuartiger Kupferkomplexe für die Cu-vermittelte Radiofluorierung und deren Anwendung für die Herstellung von Radiotracern. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die („Alkohol-verstärkte“) Cu-vermittelte Radiofluorierung (CVRF) ist eine einfache und vielfältig anwendbare Methode für die Herstellung von [18F](Hetero)Arylfluoriden aus leicht zugänglichen Boronsäure- [B(OH)2], Boronsäurepinakolester (BPin) und Trimethylstannylvorläufern (SnMe3). Sie bietet die Möglichkeit hohe und reproduzierbare radiochemische Umsätze (RCUs) mit Cu(Py)4(OTf)2 als Vermittler zu erzielen. Trotz intensiver Optimierung der Methode sind große Vorläufermengen (≥10 µmol) notwendig. Das Ziel dieser Arbeit war es effizienterer Cu(II)-Komplexe für die CVRF zu identifizieren und das optimierte Protokoll für die Herstellung von vier klinisch relevanten PET-Tracern und fünf Radiotracer-Kandidaten anzuwenden. Im Rahmen einer umfassenden Studie wurden insgesamt 36 Cu(II)-Komplexe aus insgesamt 15 N-heterozyklischen Liganden und neun Gegenionen hergestellt und ihre Effizienz Anhand von Radiosynthesen von elektronenarmen und Aryl-B(OH)2/-BPin Modellsubstraten evaluiert. Im Anschluss wurden „Ein-Parameter“-Optimierungen der Reaktionsbedingungen (Temperatur, Reaktionszeit und Lösungsmittel) durchgeführt. In dieser umfassenden Studie konnten drei Cu-Komplexe [Cu(4-PhPy)4(ClO4)2, Cu(3,4-Me2Py)4(OTf)2 und Cu(3,4-Me2Py)4(ClO4)2] identifiziert werden, die eine erhebliche Verbesserung der RCUs in DMI/nBuOH oder reinem DMI ermöglichten [≥47% vs. 2–30% (Standard-Protokoll)]. Zusätzlich ergaben Radiosynthesen hohe und reproduzierbare RCUs in einem breiten Temperaturbereich (60–130 °C) sowie bei Reaktionszeiten von 5–40 min. Zuletzt wurde das optimierte Protokoll für die Radiosynthese von 21 substituierten Aryl-B(OH)2/-BPin/Bneo/SnMe3 Substraten bei reduzierter Vorläufermenge (2,5 µmol) angewendet und dabei RCUs von bis zu 76% erzielt. Nach Anwendung des optimierten Protokolls konnten die Aminosäure-PET-Tracer (R)-/(S)-3-[18F]FPhes, (S)-αMe-3-[18F]FPhe und [18F]FDOPA aus 10 oder 2,5 µmol Vorläufermenge mit isolierten Aktivitätsausbeuten (AAs) von 23–41% erhalten werden. Im Falle der Radiosynthese von [18F]MNI1126 konnte die RCU von 6 ± 2% auf 47 ± 5% verbessert werden. Die Radiotracer-Kandidaten [18F]ALX5407, [18F]R91150 und 6-[18F]F-FAPI wurden mit AAs von 30 ± 5%, 24 ± 2% und 19 ± 2% hergestellt und präklinisch in Nagetieren evaluiert. Außerdem konnte 5-[18F]FMT mit guten AAs von 30 ± 2% ausgehend von nur 2,5 µmol Vorläufer hergestellt werden. Zusammenfassend wurden drei neue Cu(II)-Komplexe für die CVRF identifiziert, die zu verbesserten Ausbeuten für die Herstellung von [18F]Arylfluoriden und Radiotracern aus geringen Vorläufermengen ermöglichen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Development of novel copper complexes for Cu-mediated radiofluorination and their application for the production of radiotracers English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hoffmann, Chris Michael chris.hoffmann87@icloud.com orcid.org/0000-0003-1093-0183 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-734005
Date:	2024
Place of Publication:	Köln
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Medicine > Sonstiges > Institut für Radiochemie und Experimentelle Molekulare Bildgebung
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Cu-vermittelte Radiofluorierung UNSPECIFIED Cu-Komplexe UNSPECIFIED Radiotracer UNSPECIFIED
Date of oral exam:	8 July 2024
Referee:	Name Academic Title Zlatopolskiy, Boris Apl. Prof. Dr. Griesbeck, Axel Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/73400