Universität zu Köln

Steiner, Joachim David ORCID: 0000-0001-5842-7400 (2024). Simultane Inhibierung der Checkpoint-Kinase „ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (Atr)“ und des Glukosetransporters „Glut1“ führen zu signifikant reduziertem Tumorwachstum in einem autochthonen Mausmodell Kras G12D-getriebener Weichteilsarkome. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Krebserkrankungen weisen vor allem in der westlichen Welt nach wie vor eine hohe Praevalenz und insbesondere bei bestimmten Entitaeten auch eine hohe Mortalitaet auf. Das Verstaendnis von Krebserkrankungen fußte in der fruehen onkologischen Forschung zunaechst auf der Annahme, dass prinzipiell jedes Ursprungsgewebe maligne entarten kann, sodass man Tumorentitaeten nach dem Herkunftsgewebe einteilte. Folgerichtig unterschieden sich auch die Therapieansaetze vor allem je nach betroffenem Organsystem. Mit der aufkommenden Moeglichkeit, das Genom von Tumorgeweben zu sequenzieren, setzte sich in den vergangenen Jahren jedoch die Ueberzeugung durch, dass das Verhalten eines Tumors vielmehr durch bestimmte Mutationen bestimmt wird als durch das befallene Organsystem. Somit konnten erfolgreich hoch spezialisierte Therapien entwickelt werden, deren Wirkmechanismen zielgerichtet auf bestimmte Mutationen sind. Vergleichsweise haeufig sind Mutationen in der Familie der Ras GTPasen, die potente Onkogene darstellen. Der als Folge solcher Mutationen hyperaktivierte RAS/MAPK-Signalweg ist gut charakterisiert und reguliert im Zusammenspiel mit zahlreichen weiteren Proteinen letztlich unter anderem Zellteilung und -proliferation bzw. Apoptose. Damit eignet sich der Signalweg gut fuer pharmakologische Interventionen, da er unterschiedliche potentielle Angriffspunkte beinhaltet. In der vorliegenden Arbeit konnte dementsprechend gezeigt werden, dass eine simultane pharmakologische Inhibierung der Checkpoint-Kinase „Atr“ und des Glukosetransporters „Glut1“ das Tumorwachstum von Kras-mutierten Tumoren reduziert. Hervorzuheben sind dabei zum einen, dass der Wirkeintritt hauptsaechlich vom Vorliegen der Mutation abhaengt, waehrend das Ursprungsgewebe keine Rolle zu spielen scheint. Zum anderen tritt die erwuenschte Wirkung nur bei gleichzeitiger Inhibierung beider Proteine ein, nicht jedoch bei alleiniger Verabreichung nur einer der Inhibitoren. Der Effekt der pharmakologischen Inhibierung ist damit nicht additiv, sondern synergistisch. Das scheint vor allem aus zwei Gruenden relevant. Einerseits koennen so toxische Nebenwirkungen eher vermieden werden, da keiner der Inhibitoren besonders hoch dosiert werden muss. Andererseits wird es dem Tumor so erschwert, dieser Intervention bspw. durch weitere Mutationen zu entgehen, da die Intervention an zwei voneinander separaten Punkten ansetzt. In dieser Arbeit wurde zu diesem Zweck ein autochthones Tumormodell von Kras(G12D)-getriebenen Weichteilsarkomen in der Maus genutzt. Nach einwoechiger Behandlung mit entweder einem der beiden Therapeutika, der Kombination aus beiden, oder einem Placebo konnte mittels Magnetresonanztomographie das Tumorwachstum analysiert werden. Hier zeigte sich bei Therapie mit der Kombination ein im Vergleich zu allen anderen Therapien signifikant reduziertes Tumorwachstum. In histologischen Schnitten konnte dieser Trend zu reduziertem Wachstum, wenn auch in diesem Fall nicht signifikant, bestaetigt werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Steiner, Joachim David joachim.steiner@uk-koeln.de orcid.org/0000-0001-5842-7400 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-736924
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Mausmodell German Kombinationstherapie German Weichteilsarkom German Kras(G12D) UNSPECIFIED ATR; GLUT1 UNSPECIFIED
Date of oral exam:	23 August 2024
Referee:	Name Academic Title Reinhardt, Christian Univ.-Prof. Dr. med. Ullrich, Roland Univ.-Prof. Dr. nat. med. Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/73692