Universität zu Köln

Schöllhorn, Laura (2017). Anti-lymphangiogenic compounds as novel treatment strategies in dry eye disease. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Trockene Auge ist eine der häufigsten Erkrankungen der Augenoberfläche, die vor allem ältere Menschen betrifft. Patienten, die an einem trockenen Auge leiden, berichten von Symptomen wie Trockenheit, Reizung, und einer verschlechterten Sehschärfe, die mit einem Verlust der Lebensqualität einhergeht. Auch wenn die Immunpathogenese in den letzten Jahren intensiv diskutiert wurde, kann auf Grund der vielen verschiedenen Auslöser und der Komplexität der Erkrankung noch immer keine kausale Therapie angeboten werden. Somit ist die Identifizierung neuer Behandlungsstrategien von wesentlicher Bedeutung. Neuere Daten lassen vermuten, dass das antiangiogene Privileg, welches die Transparenz der Hornhaut und somit die Sehschärfe bewahrt, im Verlauf der Erkrankung gestört wird und es zu einer selektiven und spontanen kornealen Lymphangiogenese kommt. Diese pathogene Veränderung ist bereits als Risikofaktor im Bereich der Hornhauttransplantation identifiziert worden. Dabei stellen die Lymphgefäße den afferenten Arm eines Immunreflexbogens dar, indem sie den Transport von antigenem Material und Antigen-präsentierenden Zellen zu den drainierenden Lymphknoten ermöglichen. In Bezug auf das trockene Auge gibt es erste Hinweise die korneale Lymphangiogenese als die mögliche Verbindung zur adaptiven Immunantwort angenommen, so dass Strategien, die die Lymphangiogenese modulieren, eine Chronifizierung verhindern bzw. den Krankheitsverlauf verbessern können. Eine erste Studie, in der der pro-lymhangiogene Faktor VEGF-C mit Hilfe eines prä-klinischen Medikaments inhibiert wurde, zeigte sowohl eine verminderte Entzündung als auch eine geringere Epitheliopathie. Im Zuge dieser Arbeit wurde diese Hypothese weiter untersucht. Dazu wurde das bereits zugelassene Medikament Aflibercept hinsichtlich seiner Effizienz, die korneale Lymphangiogenese sowie die T-Zell-vermittelte Immunantwort im Mausmodell des trockenen Auges zu modulieren, getestet. Es wurden zwei verschiedene experimentelle Modelle des trockenen Auges, welche die zwei klinischen Hauptklassen widerspiegeln, verwendet: dass akut induzierbare Desiccating Stress Model, welches durch Umweltfaktoren induziert wird, und das neue, chronische Autoimmunmodell, welches durch eine autoimmune Exokrinopathie der Tränendrüsen induziert wird. Letzteres musste neu etabliert und entwickelt werden und ahmt nicht vollständig die menschliche Pathologie des Sjögren‘s Syndrom nach, spiegelt jedoch die autoimmun getriebene Entzündung und die entstehende Infiltration der Tränendrüsen wieder. Damit wurde ein neues „subklinisches“ Modell des trockenen Auges etabliert. Aflibercept wurde dementsprechend nur im etablierten Desiccating Stress-Modell getestet. Die vorgestellten Ergebnisse lassen vermuten, dass die korneale Lymphangiogenese keine übliche phänotypische Veränderung zu sein scheint, da es in keinem der Experimente mit dem Modell des trockenen Auges induziert werden konnte. Trotz allem führte die Behandlung mit Aflibercept zu einer veränderten, z.T. abgeschwächten Immunantwort. Die vorliegende Arbeit kann die Hypothese einer wichtigen neuen Rolle der pathologischen kornealen Lymphangiogenese in der Pathogenese des trockenen Auges nicht bestätigen. Es wird jedoch ein neues subklinisches Modell des autoimmunen trockenen Auges etabliert und die grundsätzliche Machbarkeit einer Immunmodulation beim trockenen Aue durch anti-VEGF Therapie gezeigt. Damit ergeben sich zukünftig möliche neue Therapieansätze bei Patienten mit trockenem Auge.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Anti-lymphangiogene Therapeutika als neuer Therapieansatz bei trockenem Auge German
Translated abstract:	Abstract Language Dry eye disease (DED) is one of the most common ocular surface diseases, affecting millions of individuals. Over the last years it became a public health disorder, concerning especially the elderly. Patients who suffer from dry eye, report symptoms like dryness, irritation and decreased visual acuity leading to a loss of life’s quality. Even if the underlying immunopathogenesis has been verified in recent years more and more accurately, no causal treatment is available due to the various factors triggering dry eye disease and its self-intensifying viscious circle. Artificial tears and anti-inflammatory eye drops are nowadays the conventional therapy. Thus the identification of new treatment strategies is essential. Recent data suggest that the anti-angiogenic privilege, which maintains the transparency of the cornea and preserves high visual acuity, is disturbed in DED leading to a selective and spontaneous outgrowth of lymphatic vessels. These vessels are known as risk factor for corneal graft rejection representing the afferent arm of the immune reflex arc and are shown to enable the access of antigenic material and antigen presenting cells (APCs) to the corneal draining lymph nodes. Thus, with respect to dry eye disease, corneal lymphangiogenesis is speculated to represent the potential link to the adaptive immune response and strategies modulating the lymphangiogenesis could preserve a normal phenotype or improve the disease outcome. A first study, testing blockade of pro-lymphangiogenic VEGF-C by a subclinical drug, revealed a suppressed inflammation and epitheliopathy associated with DED. Hence, adopting this approach, we tested the hypothesis whether the already approved anti-VEGF compound Aflibercept can modulate corneal lymphangiogenesis as well as the T-cell mediated immune response occurring in dry eye disease. Therefore, two different experimental models, reflecting two major classes of clinical dry eye were contemplated to be used: the reproducible acute inducible desiccating stress model induced due to environmental stress and the novel experimental autoimmune Dry eye model induced due to a specific autoimmunological exocrinopathy of the lacrimal glands. Regarding the latter, a new self-generated protocol had to be established to induce a “subclinical” model of experimentally autoimmune dry eye. Since it is beyond the frame of this work to show the whole establishment, only the last attempts are shown and discussed concerning the induction of dry eye. The described protocol does not fully mimic the human pathology seen in Sjögren’s Syndrome dry eye, but reflects the autoimmunological destruction and the inflammatory infiltration of the lacrimal glands. Thus, testing Aflibercept was only performed in the desiccating stress model. The results presented provide evidence, that corneal lymphangiogenesis does not seems to be a common phenotypical event in DED as it could not be induced in any of the experiments. However, treatment with Aflibercept leads to an altered immune response. In summary, this work does not confirm the hypothesis of an important pathogenic role of corneal lymphangiogenesis in inflammatory dry eye disease, at least in the desiccating stress model. Nonetheless, anti-VEGFs strategies allow for modulation of the immune response in dry eye disease thus opening new treatment avenues for future therapy of dry eye patients. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schöllhorn, Laura UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Zentrum für Augenheilkunde, Universitätsklinik Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-74350
Date:	2017
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Zentrum für Molekulare Medizin
Subjects:	Natural sciences and mathematics Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Trockenes Auge, korneale Lymphangiogenese German Dry eye disease, corneal lymphangiogenesis English
Date of oral exam:	January 2017
Referee:	Name Academic Title Langmann, Thomas Prof. Dr. Neundorf, Ines Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/7435