Universität zu Köln

Gerke, Karen (2024). Die Bedeutung von Myeloperoxidase für die funktionelle Kapazität im Modell der dilatativen Kardiomyopathie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist die häufigste Form der Kardiomyopathien, bei der die Kontraktionsfähigkeit des Myokards eingeschränkt ist und eine systolische Auswurfschwäche vorliegt. Die daraus folgende reduzierte Ejektionsfraktion löst neurohumorale Kompensationsmechanismen und ein maladaptives kardiales Remodeling aus. Dies führt letztendlich zu einer Herzinsuffizienz (HI), wobei die DCM die häufigste Ursache und Indikation für Herztransplantationen weltweit darstellt. Die von der Herztransplantation einmal abgesehen derzeit einzige Therapie der DCM ist die Behandlung der Herzinsuffizienz. Doch trotz verbesserter medikamentöser Therapie leiden viele der verhältnismäßig jungen Patienten unter den Folgen der verschlechterten Herzfunktion wie Dyspnoe, Müdigkeit, verminderte körperliche Leistungsfähigkeit und somit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität. Die deutsche Gesellschaft für Kardiologie hat innerhalb des Projektes „Klug entscheiden in der Kardiologie“ fünf Positiv-Empfehlungen zu verschiedenen Herzerkrankungen verfasst. Eine dieser fünf Empfehlungen besagt, dass Patienten mit einer stabilen HI ein regelmäßiges Belastungstraining durchführen sollen, um damit ihre körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zu verbessern sowie kardiale Symptome zu verringern. Doch obwohl Training dringend empfohlen wird, ist die Umsetzung und Compliance der Patienten schwach und die Optionen zu medizinisch angeleitet und begleitetem Training sind gering. Weitere Forschung um eine Evidenz basierte Argumentation zu ermöglichen ist daher unabdingbar. Zahlreiche Untersuchungen zum Pathomechanismus der Herzinsuffizienz legen nahe, dass Inflammationsprozesse eine maßgebliche kausale Rolle für das maladaptive myokardiale Remodeling bei der DCM spielen. Das leukozytäre Enzym Myeloperoxidase (MPO) zeigt neben seinen bakteriziden Eigenschaften eine zentrale Rolle bei der Initiierung und dem Fortschreiten von akuten und chronischen vaskulär entzündlichen Erkrankungen. Im Mausmodell wurde in unserer Arbeitsgruppe bereits gezeigt, dass Mäuse mit einer durch den Knockout des Muscle Lim Protein (MLP) verursachten DCM und zusätzlicher MPO-Defizienz eine verbesserte funktionelle Herzfunktion haben, als MPO-kompetente Mäuse. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Mlp-KO Tiere als murines Modell der DCM nicht nur eine deutlich eingeschränkte kardiale Funktion aufweisen, sondern auch in ihrer Belastungsfähigkeit gemessen im Laufbandbelastungstest eingeschränkt sind. Bei fehlender Korrelation zwischen in Ruhe gemessener systolischer Funktion und der Belastungsfähigkeit, fokussiert sich die aktuelle Forschung, wie auch die Untersuchungen dieser Arbeit auf extrakardiale Anpassungsprozesse durch das Training. Die Ergebnisse der Untersuchung des peripheren Gefäßsystems und der Skelettmuskulatur der Tiere zeigten eine signifikant erhöhte Konzentration von peripher abgelagertem MPO bei den Mlp-KO Tieren, sowie Hinweise auf einen gestörten Energiemetabolismus und einen erhöhten inflammatorischen Status der Muskulatur. Nach Abschluss eines vierwöchigen Laufbandbelastungstrainings konnten Zeichen der Neoangiogenese und der Reduktion der Inflammation nachgewiesen werden. Dies ging einher mit einer Reduktion der peripher abgelagerten MPO-Menge. Ein Zusammenhang zwischen diesen Feststellungen wäre mechanistisch denkbar, da die Abwesenheit von MPO unter anderem zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit vasodilatatorisch wirksamer Moleküle führt. Diese wiederum hat positive Anpassungsprozesse wie eine Verbesserung der bestehenden endothelialen Dysfunktion und die Reduktion des peripheren vaskulären Widerstandes zur Folge. Diese Daten unterstreichen die Notwendigkeit, die mechanistische Grundlage der vielfach nachgewiesenen positiven Effekte von regelmäßigem Belastungstraining von DCM-Patienten besonders in Bezug auf anti-inflammatorische Anpassungsprozesse in der Skelettmuskulatur weiter zu untersuchen. MPO konnte im Rahmen dieser Arbeit als möglicher Mediator in diesen Prozessen identifiziert werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Gerke, Karen karen-gerke@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-748577
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Dilatative Kardiomyopathie UNSPECIFIED Myeloperoxidase UNSPECIFIED Belastungstraining UNSPECIFIED
Date of oral exam:	5 November 2024
Referee:	Name Academic Title Baldus, Stephan Universitätsprofessor Dr. med. Stehle, Robert PD Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74857