Universität zu Köln

Biermann, Denise (2025). Deciphering the role of NEDD9-dependant signaling cascades in the pathophysiology of clear-cell renal cell carcinoma. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

The number of new cases of renal cell carcinoma (RCC) have increased steadily over the last years. However, to date, the pathogenesis and underlying deregulated pathways in RCC remain to be deciphered. In addition, biomarkers that could dictate treatment regimens and predict response to different available treatments have yet to be discovered. NEDD9 is a scaffolding protein known to interact with a multitude of oncogenic kinases in different cancer entities such as lung adenocarcinoma, breast cancer as well as leukemias among others. In most cancer entities, NEDD9 acts as a tumor driver and has been associated with poor prognosis and response to treatment. Data on the role of NEDD9 in RCC is scarce with only one research group demonstrating increased NEDD9 expression levels in RCC tissue compared to normal renal tissue and another group showing NEDD9 influencing RCC cell behavior. The aim of this work was to further elucidate the role of NEDD9 in RCC. The results show that NEDD9 leads to a more aggressive histologic phenotype in vivo in syngeneic and xenograft mouse models. In a kinome assay, NEDD9 expression is linked to the increased activity of Src family kinases in murine RCC cells and the activation of kinases belonging to the VEGF/FGF pathway in human RCC cells. This relationship has been further illuminated through gene microarray analysis. Notably, the deficiency of NEDD9 has demonstrated a substantial impact on various known oncogenic kinases and pathways. In particular, significant downregulation was observed in crucial pathways such as HIF, EGFR, VEGFR2, PDGFR and the PI3K/AKT pathway. Taken together, these findings suggest that NEDD9 acts as a molecular hub influencing the development of RCC by engaging with a spectrum of well-established oncogenic pathways. Further studies are needed to elucidate the precise interplay of NEDD9 and these signaling pathways in the pathogenesis of renal cell carcinoma, paving the way for new targeted therapies in this disease.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die Fallzahlen des Nierenzellkarzinoms sind im Verlauf der letzten Jahre stetig angestiegen. Bislang konnten die genaue Pathogenese sowie die verantwortlichen deregulierten Signalwege nicht entschlüsselt werden. Zusätzlich existieren keine Biomarker, die die Therapieauswahl leiten und ein Therapieansprechen vorhersagen können. NEDD9 ist ein Gerüstprotein, welches nach derzeitigem Wissensstand mit einer Vielzahl onkogener Kinasen in verschiedenen Krebsentitäten wie zum Beispiel dem pulmonalen Adenokarzinom, Brustkrebs und Leukämie interagiert. In den meisten Krebsentitäten nimmt NEDD9 die Rolle eines tumortreibenden Proteins ein und ist mit einer schlechten Prognose sowie schlechtem Therapieansprechen assoziiert. Bis dato gibt es nur wenige Daten bezüglich der Rolle von NEDD9 im Nierenzellkarzinom; lediglich eine Forschungsgruppe zeigte eine erhöhte Expression von NEDD9 in Gewebe des Nierenzellkarzinoms in Vergleich zu physiologischem Nierengewebe und eine andere Gruppe zeigte, dass NEDD9 das Verhalten von RCC-Zellen beeinflusst. Das Ziel dieser Arbeit ist es die Rolle von NEDD9 im Nierenzellkarzinom aufzuklären. Die Ergebnisse zeigen, dass eine erhöhte NEDD9-Expression in vivo zu einem aggressiveren histologischen Phänotyp in syngenen und Xenograft-Maus-Modellen führt. In einem Kinom-Assay zeigt sich, dass die Expression von NEDD9 mit der erhöhten Aktivität von Kinasen der Src-Familie in murinen RCC-Zellen und der Aktivierung von Kinasen, des VEGF/FGF-Weges in menschlichen RCC-Zellen einhergeht. Dieser Zusammenhang wurde durch eine Gen-Microarray-Analyse weiter beleuchtet. Hierbei veränderte die NEDD9-Defizienz die Expression verschiedener bekannter onkogener Kinasen und Signalwege. Insbesondere wurde eine signifikante Herabregulierung in wichtigen Signalwegen wie HIF, EGFR, VEGFR2, PDGFR und dem PI3K/AKT-Signalweg beobachtet. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass NEDD9 als molekularer Knotenpunkt die Pathogenese des Nierenzellkarzinoms fördert, indem es verschiedene onkogene Signalwege aktiviert. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die genaue Interaktion von NEDD9 und diesen Signalwegen in der Pathogenese des Nierenzellkarzinoms zu beleuchten, um den Weg für neue gezielte Therapien bei dieser Erkrankung zu ebnen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Biermann, Denise debie@hotmail.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-750142
Date:	24 January 2025
Place of Publication:	Köln
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language renal cell carcinoma; NEDD9; scaffolding protein English
Date of oral exam:	29 November 2024
Referee:	Name Academic Title Pallasch, Christian Philipp Univ.-Prof. Dr. med. Niessen, Catharina M. Univ.-Prof.' Dr.'
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/75014