Universität zu Köln

Keuthen, Yannick ORCID: 0000-0003-1770-519X (2025). [18F]Fluoride as a Nucleophile for the Ring Opening of Cyclic Ammonium Salts. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

This thesis describes the development of novel methods for the preparation of radiofluorinated aliphatic amines. Specifically, DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) and 3-hydroxyazetidinium salts were investigated as precursors for nucleophilic ring opening with [18F]fluoride under “minimalist” conditions. The nucleophilic ring opening of DABCO salts was investigated. Starting with a 3-phenylpropyl DABCO salt as an aliphatic model compound for optimization studies, the radiofluorinated ring opening product, the corresponding N'-2-[18F]fluoroethylpiperazine could be prepared with RCCs of 96 ± 4%. Thereafter, aliphatic DABCO salts with alkyne and azide motifs were synthesized and evaluated as radiofluorination precursors, which afforded the 18F-labeled products with RCCs of 63 ± 4% and 48 ± 2%, respectively. Furthermore, several N'-2-[18F]fluoroethylpiperazines were synthesized by ring-opening of suitable DABCO salt intermediates, which were prepared in situ by treating benzoyl chloride, tosyl chloride, bromo-iodo-pyridine or 4-trifluoromethanesulfonate benzaldehyde with DABCO in tetrahydrofuran (THF). Subsequent radiofluorination under minimalist conditions demonstrated that the DABCO motif in these salts acts as an effective leaving group, affording the respective N'-2-[18F]fluoroethylpiperazines with RCCs of 28 ± 1%, 32 ± 1%, 46 ± 3%, and 47 ± 3%, respectively. Next, a phenyl DABCO salt was synthesized as aromatic model compound and radiofluorinated under reaction conditions optimized to account for the higher reactivity. This afforded the corresponding 18F-labeled product with RCCs of up to 98 ± 1%. Subsequent screening of additional DABCO salts confirmed excellent radiolabeling efficiencies, with RCCs of 66 ± 5% to 98 ± 1% for various aromatic model compounds, and 38 ± 1% for an azide-substituted compound. Several attempts were made to apply this method to the radiolabeling of pharmaceutical compounds. Synthesis of amino acids and PSMA (prostate-specific membrane antigen) ligand precursors containing the N-alkyl-substituted DABCO motif was explored but proved unsuccessful. Further efforts to prepare and radiofluorinate DABCO-substituted prosthetic groups and linkers for conjugation with pharmacophores also failed. Likewise, attempts to prepare a DABCO-based precursor for the radiosynthesis of PSMA ligands did not yield viable results. Next, the radiofluorination of a model 3-hydroxyazetidinium salt was optimized with regard to the heating method (conventional vs. inductive) and other reaction parameters. The best radiochemical conversions (RCCs) of 65 ± 10% were obtained in MeCN with an inductive heater at 110 °C for 5 minutes. These conditions were then applied for the preparation of 18F-labeled more complex, clickable azetidines. The radiofluorination of a 3-propargoxy-substituted 3-hydroxyazetidinium salt did not yield any radiolabeled product, while the corresponding azide-substituted salt was successfully radiolabeled with RCCs of 26 ± 1%. In conclusion, while the methods developed in this study show significant potential, their practical application to radiopharmaceutical synthesis remains not unfold. The challenges encountered in their application for PET-tracer synthesis underscore the need for further optimization and refinement to make them viable for practical radiopharmaceutical applications.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Diese Arbeit behandelt die Entwicklung neuartiger Methoden zur Herstellung von radiofluorierten aliphatischen Aminen. Konkret wurden DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan)- und 3-Hydroxyazetidiniumsalze als Vorstufen für die nukleophile Ringöffnung mit [18F]Fluorid unter „minimalistischen“ Bedingungen untersucht. Es wurde mit der Untersuchung der nukleophile Ringöffnung von DABCO-Salzen begonnen. Ausgehend von einem 3-Phenylpropyl-DABCO-Salz als aliphatische Modellverbindung für Optimierungen konnte das radiofluorierte Ringöffnungsprodukt, das entsprechende N'-2-[18F]Fluorethylpiperazin, mit RCCs von 96 ± 4% hergestellt werden. Danach wurden aliphatische DABCO-Salze mit Alkin- und Azid-Gruppen synthetisiert und als Radiofluorierungsvorläufer bewertet, die radiofluorierte Produkte mit RCCs von 63 ± 4 % bzw. 48 ± 2 % lieferten. Darüber hinaus wurden mehrere N'-2-[18F]Fluorethylpiperazine durch Ringöffnung geeigneter DABCO-Salz-Vorläufer synthetisiert. Diese wurden in situ durch das Versetzen von Benzoylchlorid, Tosylchlorid, Bromiodpyridin oder 4-Trifluormethansulfonat-Benzaldehyd mit DABCO in Tetrahydrofuran (THF) hergestellt. Die anschließende Radiofluorierung unter minimalistischen Bedingungen zeigte, dass das DABCO-Motiv in diesen Salzen eine effektive Abgangsgruppe ist und die entsprechenden N'-2-[18F]Fluorethylpiperazine mit RCCs von 28 ± 1 %, 32 ± 1 %, 46 ± 3 % bzw. 47 ± 3 % liefert. Als nächstes wurde ein Phenyl-DABCO-Salz als aromatische Modellverbindung synthetisiert und unter milderen Reaktionsbedingungen radiofluoriert, die im Hinblick auf die höhere Reaktivität optimiert wurden. Dadurch wurde das entsprechende 18F-markierte Produkt mit RCCs von bis zu 98 ± 1 % erhalten. Ein anschließendes Screening weiterer DABCO-Salze bestätigte eine ausgezeichnete Radiomarkierungseffizienz dieser, mit RCCs von 66 ± 5 % bis 98 ± 1 % für verschiedene aromatische Modellverbindungen und 38 ± 1 % für eine azidsubstituierte Verbindung. Es wurden mehrere Versuche unternommen, diese Methode für die Radiomarkierung von pharmazeutischen Verbindungen anzuwenden. Die Synthese von Aminosäuren und PSMA (Prostata-spezifisches Membranantigen)-Ligandenvorläufern, die das N-Alkyl-substituierte DABCO-Motiv enthalten, wurde erprobt, blieb aber erfolglos. Weitere Versuche, DABCO-substituierte prosthetische Gruppen und Linker für die Konjugation mit Pharmakophoren herzustellen und zu radiofluorieren, schlugen ebenfalls fehl. Auch die Versuche, einen DABCO-basierten Vorläufer für die Radiosynthese von PSMA-Liganden herzustellen, brachten keine brauchbaren Ergebnisse. Anschließend wurde die Radiofluorierung eines modellhaften 3-Hydroxyazetidiniumsalzes im Hinblick auf die Heizmethode (konventionell vs. induktiv) und andere Reaktionsparameter optimiert. Die besten radiochemischen Umsätze (RCCs) von 65 ± 10 % wurden in MeCN mit einer induktiven Heizung bei 110 °C für 5 Minuten erzielt. Diese Bedingungen wurden dann für die Herstellung von 18F-markierten komplexeren, klickbaren 3-Hydroxyazetidiniumsalzen verwendet. Die Radiofluorierung eines 3-Propargoxy-substituierten 3-Hydroxyazetidinium-Salzes ergab kein radioaktiv markiertes Produkt, während das entsprechende Azid-substituierte Salz mit RCCs von 26 ± 1% erfolgreich radioaktiv markiert wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in dieser Studie entwickelten Methoden zwar ein erhebliches Potenzial aufweisen, ihre praktische Anwendung für die radiopharmazeutische Synthese jedoch noch nicht ausgereift ist. Die Herausforderungen, die bei ihrer Anwendung für die PET-Tracer-Synthese aufgetreten sind, unterstreichen die Notwendigkeit einer weiteren Optimierung und Verfeinerung, um sie für praktische radiopharmazeutische Anwendungen nutzbar zu machen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Keuthen, Yannick yannick.keuthen@hotmail.de orcid.org/0000-0003-1770-519X UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-754086
Date:	2025
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Medicine > Sonstiges > Institut für Radiochemie und Experimentelle Molekulare Bildgebung
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Radiotracer UNSPECIFIED Nuklearchemie UNSPECIFIED
Date of oral exam:	13 March 2025
Referee:	Name Academic Title Zlatopolskiy, Boris Professor Doktor Goldfuß, Bernd Professor Doktor
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/75408