Universität zu Köln

Hector, Mandy ORCID: 0000-0002-0190-3880 (2025). Moss-derived complement factor H variants attenuate light-induced retinal degeneration. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF Dr Arbeit Mandy Hector.pdf - Published Version Download (10MB)

Abstract

Age related macular degeneration (AMD) is one of the leading causes of vision loss. Various factors are part of the complex disease etiology including genetic risk factors. Polymorphisms in the Complement factor H (CFH) gene are the most prevalent genetic factors for increased AMD risk. CFH is an important regulator of the alternative complement pathway, which is part of the innate immune response. A miss regulation of the complement system is also related to other diseases, like atypical hemolytic syndrome, that were already successfully treated with CFH supplementation. In this study, two moss-derived human CFH variants were tested in a light-induced mouse model of retinal degeneration that is reproducing important aspects of AMD. Two different variants, CPV-101 and CPV-104, which differ in their glycosylation were injected intravitreal one day prior light exposure. The mice were exposed to bright white light for 30 min with an intensity of 10.000 lux. Both variants were capable of reducing the complement pathway activity, resulting in less formation of membrane attack complex. Additionally microgliosis and Müller cell reactivity was reduced, leading to less pro inflammatory cytokine and chemokine signaling. Finally, the number of TUNEL positive cells as well as the retinal thinning was attenuated in mice treated with CPV-101 or CPV-104. This is a promising outcome for a possible future use of moss derived CFH as a therapeutic strategy.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Aus Moos stammende Komplementfaktor-H-Varianten mildern lichtbedingte Netzhautdegeneration German
Translated abstract:	Abstract Language Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine multifaktorielle Erkrankung der Netzhaut und einer der häufigsten Gründe für Sehkraftverlust. Neben vielen anderen Risikofaktoren wie Rauchen, Ernährung und Alter, trägt auch die Genetik zur komplexen Krankheitsätiologie bei. Ein Polymorphismus im Faktor H Gen der Komplementkaskade ist einer der am häufigsten vorkommenden genetischen Risikofaktoren. Faktor H ist ein wichtiger Regulator der alternativen Komplement Kaskade, die Teil der angeborenen Immunantwort ist. Eine gestörte Regulation des Komplementsystems steht auch in Verbindung mit anderen Erkrankungen wie dem atypischen Hämolytisch-Urämischen Syndrom, bei dem eine Behandlung mit Komplement Faktor H bereits Erfolge zeigen konnte. In dieser Arbeit wurden zwei im Moos Physcomitrella patens hergestellte humane Komplementfaktor H varianten in einem licht-induzierten Netzhautdegenerations Maus Modell getestet. Die beiden Faktor H varianten CPV-101 und CPV-104 unterscheiden sich in ihrer Glykosylierung. Beide Varianten, beziehungsweise eine PBS Kontrolle wurden einen Tag vor der Lichtexposition intravitreal injiziert. Anschließend wurden die Mäuse für 30 Minuten hellem weißem Licht mit einer Intensität von 10.000 lux ausgesetzt. Bei beiden mit rekombinantem Faktor H behandelten Gruppen konnte eine reduzierte Komplementsystem Aktivität gezeigt werden die in weniger Membranangriffskomplex resultierte. Zudem wurde die Mikroglia und Müller Zell Reaktivität reduziert. Damit einhergehend wurden weniger pro-inflammatorische Zytokine und Chemokine exprimiert und sekretiert. Auch die Anzahl der TUNEL positiven Zellen sowie die Netzhautdegeneration wurden in beiden behandelten Gruppen reduziert. Einen deutlichen Einfluss der Glykosylierung auf die Wirksamkeit der Faktor H Varianten konnten wir nicht zeigen. Ein möglicher Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften sollte jedoch Thema zukünftiger Studien sein. Die Ergebnisse sind zusammengefasst vielversprechend für eine mögliche Nutzung von rekombinantem Komplement Faktor H als Behandlungsoption. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hector, Mandy mandy.hector@t-online.de orcid.org/0000-0002-0190-3880 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-754681
Date:	2025
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Medicine > Augenheilkunde
Subjects:	Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language AMD English Complement System English light-induced Retinal degeneration English
Date of oral exam:	25 November 2024
Referee:	Name Academic Title Uhlirova, Mirka Prof. Dr. Ullrich, Roland Prof. Dr
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/75468