Universität zu Köln

Zischler, Johannes Herbert (2017). Entwicklung neuer Übergangsmetall-vermittelter Radiofluorierungsmethoden zur Herstellung von PET-Tracern. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Der Stellenwert der Positronen Emissions Tomographie (PET) in der klinischen Diagnostik hat in den letzten Jahrzehnten stetig zugenommen. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass sie in der Lage ist, biochemische Prozesse in vivo auf molekularer Ebene und in Echtzeit darstellen und anschließend quantitativ bewerten zu können. Um allerdings das Potential dieser Technik vollständig ausschöpfen zu können, ist die Bereitstellung eines gro0en Spektrums an PET-Tracern erforderlich. Eine Vielzahl potentieller PET-Sonden wurde identifiziert und beschrieben, die sich für die molekulare Bildgebung eignen. Dazu gehört eine nicht unerhebliche Zahl an aromatischen Aminosäuren und Aminen, wie beispielsweise 6-[18F]Fluor- L-3,4-dihydroxyphenylalanin (6-[18F]FDOPA) oder 6-[18F]Fluordopamin (6-[18F]FDA). Da ihre Herstellung aber schwierig oder teilweise gar nicht möglich ist, müssen Anstrengungen unternommen werden, um Radiofluorierungsverfahren zu entwickeln, die ihre einfache Herstellung ermöglichen. Die bisher bekannten 18F-Markierungsmethoden, die über Isotopenaustausch oder elektrophile Substitution ablaufen, ermöglichten zwar prinzipiell die Synthese dieser radiofluorierten Aminosäuren, jedoch lediglich in geringen radiochemischen Ausbeuten und mit hohem Trägergehalt. Deshalb rückte in den letzten Jahren vor allem die Entwicklung neuer Methoden zur trägerarmen Synthese von radiofluorierten, elektronenreichen Aromaten, die auf nucleophilen aromatischen Substitutionsreaktionen beruhen, in den Fokus der radiochemischen Forschung. Diese sind insbesondere auch für die Radiosynthese von aromatischen Aminosäuren von besonders großem Interesse. Übergangsmetall-vermittelte Strategien erwiesen sich als besonders vielversprechend für diesen Zweck und sind daher Gegenstand dieser kumulativen Dissertation. Die Weiterentwicklung der Ni-vermittelten Radiofluorierung ermöglichte die Herstellung von 6-[18F]FDOPA, 6-[18F]FDA und 6-[18F]Fluor-L-m-tyrosin (6-[18F]FMT) in geringen Ausbeuten. Das mit dieser Methode hergestellte 6-[18F]FDOPA mit hoher molarer Aktivität wurde in einem Parkinson Modell der Ratte mit 6-[18F]FDOPA mit geringer molarer Aktivität (elektrophil produziert) verglichen. Überraschenderweise konnten bei der Auswertung der PET-Bilder weder visuell noch in den „Zeit-Aktivitäts-Kurven“ signifikante Unterschiede zwischen den beiden Spezies gefunden werden. Durch die Übertragung der „minimalistischen“ Methode, mit der es möglich ist, auf Phasentransferkatalysator und azeotrope Trocknung zu verzichten, auf die Cu-vermittelte Radiofluorierung von Mesitylaryliodoniumsalzen konnten erstmals elektronenreiche Aromaten in guten radiochemischen Umsätzen mit 18F markiert werden. Des Weiteren wurden die klinisch relevanten Tracer 6-[18F]Fluordopamin, 4-[18F]Fluorphenylalanin (4-[18F]FPhe) und [18F]DAA1106 in guten radiochemischen Ausbeuten hergestellt. Außerdem ist es gelungen, die „minimalistische“ Cu-vermittelte Radiofluorierung mit Hilfe der Modellverbindung 4-[18F]Fluoranisol auf ein kommerzielles Synthesemodul zu übertragen. Die daraus abgeleitete Methode eignete sich auch zur routinemäßigen Herstellung von 4- [18F]FPhe und [18F]DAA1106, was eine der Hauptvoraussetzungen für die Anwendung der PET-Tracer in der klinischen Praxis darstellte. Dadurch konnte auch in ersten präklinischen in vivo Untersuchungen das Potential von [18F]DAA1106 zur Visualisierung von neuroinflammatorischen Prozessen nachgewiesen werden. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Arbeit war der Nachweis, dass durch die Zugabe von Alkoholen die radiochemischen Ausbeuten der Cu-vermittelten Radiofluorierung von Arylboronsäuren, Arylboronsäurepinacolestern und Arylstannanen deutlich erhöht werden konnten. So konnte ein breites Spektrum an aromatischen Substraten mit unterschiedlichen elektronischen Eigenschaften mit Hilfe dieser Methode effizient radiofluoriert werden. Darunter befanden sich auch ungeschützte Indole, Phenole und Aniline, die auf anderem Wege gar nicht oder nur sehr schwer mit 18F markierbar sind. Darüber hinaus konnte die Leistungsfähigkeit dieser Methode durch die Produktion klinisch relevanter Verbindungen wie [18F]DAA1106, 6-[18F]FDA und 6-[18F]FDOPA eindrucksvoll demonstriert werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language In the last decades, positron emission tomography (PET) has become an important tool in clinical diagnostics, especially due to its unique ability to visualize biochemical processes in vivo at the molecular level in real time. A plethora of potential, innovative molecular probes have been identified and described, including a not inconsiderable number of aromatic amino acids and amines such as 6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine (6-[18F]FDOPA) and 6- [18F]fluorodopamine (6-[18F]FDA). Current methods for 18F-labeling of aromatic compounds often suffer from several disadvantages like low radiochemical yields and high carrier content. Recently, the development of efficient methods for the synthesis of no carrier added (n.c.a.), electron-rich aromatics have been shifted into the focus of radiochemical research. Transition metal mediated strategies have proved to be very promising for this purpose and are therefore the main subject of this cumulative dissertation. Further developments in Ni-mediated radiofluorination enabled the synthesis of n.c.a. 6- [18F]FDOPA, 6-[18F]FDA and 6-[18F]fluor-L-m-tyrosine (6-[18F]FMT). Despite low yields, n.c.a. 6-[18F]FDOPA was evaluated in a preclinical model of Parkonson’s disease. It was used to compare its biodistribution with that of carrier-added (c.a.) 6-[18F]FDOPA. Surprisingly, biodistribution and time activity curves of n.c.a and c.a. 6-[18F]FDOPA were very similar leading to the conclusion that the carrier-amount of 6-[18F]FDOPA does not significantly affect imaging properties of the probe. Transferring the “minimalistic” protocol, which obviates use of transfer catalyst and azeotropic drying, to the Cu-mediated radiofluorination of (mesityl)(aryl)iodonium salts allowed to prepare 18F-labeled electron-rich aromatics in high radiochemical conversions. In addition, the preparation of the clinically relevant tracers 6-[18F]FDA, 4- [18F]fluorophenylalanine (4-[18F]FPhe) and [18F]DAA1106 was accomplished in good radiochemical yields. The successful transfer of the “minimalistic” Cu-mediated radiofluorination to a commercial syntheses modul demonstrates the suitability of this method for the routine production of PET tracers such as 4-[18F]FPhe and [18F]DAA1106. In addition the potential of [18F]DAA1106 for the visualization of neuroinflammation was demonstrated in first in vivo experiments. In another series of experiments, the beneficial effect of alcohols on Cu-mediated radiofluorination of arylboronic acids, arylboronic acid pinacol esters and arylstannanes was shown. A wide range of substrates could be radiofluorinated, regardless of their electronic properties. Impressivley, 18F-labeled indoles, phenols and anilines were dircetly prepared from their corresponding unprotected precursors. These approach allowed additionally the production of clinically relevant tracers like [18F]DAA1106, 6-[18F]FDA and 6-[18F]FDOPA demonstrating the versatility of this novel radiolabeling protocol. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Zischler, Johannes Herbert j.zischler@fz-juelich.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-76519
Date:	2017
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language PET, Radiofluorierung, Fluor-18, Aminosäuren, Cu-vermittelt German PET, Radiofluorination, Fluorine-18, Amino acids, Cu-mediated English
Date of oral exam:	24 May 2017
Referee:	Name Academic Title Neumaier, Bernd Prof. Dr. Neundorf, Ines Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/7651