Universität zu Köln

Korovkina, Darya (2025). Die onkogenen Effekte der B-Zell-spezifischen Mutation von MYD88L265P im autochthonen Mausmodell. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF Dissertation_Korovkina.pdf - Accepted Version Download (2MB)

Abstract

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) gehört zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und ist eine molekularbiologisch heterogene Erkrankung mit hoher genetischer Variabilität. In etwa 18% der Fälle finden sich MYD88-Mutationen (engl. Myeloid differentiation primary response 88); dabei handelt es meistens um die Variante MYD88 L265P. Besonders häufig, in fast einem Drittel der Fälle, kommt MYD88 L265P in der ABC- beziehungsweise Non-GCB-DLBCL Gruppe vor, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Als Bestandteil des TLR-Signalweges und des My-T-BCR-Proteinkomplexes ist der Signaladapter MyD88 an der Aktivierung von NF-κB beteiligt, und bildet einen zentralen Knotenpunkt im Netzwerk der ABC-DLBCL-Tumorbiologie. Das Ziel dieser Arbeit war, einen Modellorganismus zu generieren, der unter Verwendung von MYD88 L265P den Pathomechanismus der besonders aggressiven Subentität ABC-DLBCL simuliert. Zu diesem Zweck wurde ein konditionales Allel entwickelt, das die B-Zell-spezifische Expression von Myd88p.L252P, dem murinen orthologen Gen des humanen MYD88p.L265P, aus seinem endogenen Lokus ermöglicht. Ein funktionales Allel wurde generiert, das nach Cre-vermittelter Rekombination zur Expression der Myd88p.L252P mRNA und dessen Translation in Protein führt. Beobachtungen an den transgenen Mäusen zeigten, dass die B-Zell-spezifische Expression von Myd88p.L252P die Entstehung lymphoproliferativer Organmanifestationen induziert und mit einem verkürztem Gesamtüberleben assoziiert ist. Es wurde nicht nur die Entwicklung diffuser lymphoproliferativer Erkrankung beobachtet, sondern auch gelegentlich das Auftreten von Infiltraten, die morphologisch und immunhistochemisch dem ABC-DLBCL ähneln. Klonalitätsanalysen bestätigten, dass die umschriebenen Lymphoproliferationen mit DLBCL-ähnlicher Morphologie klonalen Ursprungs waren. Es folgten weitere Untersuchungen einer humanen DLBCL-Kohorte. Hier zeigte sich erneut, dass der ABC-DLBCL-Subtyp überproportional häufig die MYD88p.L265P-Mutation aufweist und mit einer erhöhten Expression von BCL2 korreliert. Um die humane Erkrankung möglichst realitätsnah zu simulieren, wurde das Myd88-Allel mit einem BCL2-Überexpressionsallel kombiniert. Die gleichzeitige Myd88p.L252P Expression und BCL2-Überexpression in vivo provozierte die Entwicklung von Lymphomen, deren Morphologie und Immunphänotyp am ehesten dem ABC-DLBCL entsprechen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein Mausmodell etabliert werden, das auf der B-Zell-spezifischen Myd88p.L252P-Expression basiert und eine dem humanen ABC-DLBCL ähnliche Erkrankung reproduziert.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Korovkina, Darya korovkina.da@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-781822
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom UNSPECIFIED MYD88 L265P UNSPECIFIED Mausmodell UNSPECIFIED
Date of oral exam:	13 January 2025
Referee:	Name Academic Title Reinhard, Hans Christian Professor Dr. med. Kashkar, Hamid Universitätsprofessor Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78182