Universität zu Köln

Sill, Helge Felix ORCID: 0000-0001-7934-1630 (2025). Vergleich der Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Denosumab und von Bisphosphonaten bei Kindern mit Osteogenesis Imperfecta. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Hintergrund: Die OI ist eine seltene, genetisch bedingte Skeletterkrankung, die mit einer erhöhten Frakturrate insbesondere vor Beendigung der Pubertät einhergehen kann. In Deutschland sind bislang keine Medikamente zur Therapie der OI zugelassen. In unserem Zentrum erfolgte die Therapie mit zwei verschiedenen Medikamenten: Zum einen mit dem monoklonalen Antikörper Denosumab, der subkutan im Rahmen einer Studie verabreicht wurde, und zum anderen dem Bisphosphonat Neridronat, das intravenös nur im Rahmen einer Off-Label-Use-Indikation verabreicht wurde. Die Verabreichung beider Medikamente erfolgte in einem spezialisierten Zentrum für seltene Skeletterkrankungen im Kindesalter. Derzeit gibt es nur eine weitere Studie, die bei Kindern mit OI, die Therapie mit Denosumab und Bisphosphonaten vergleicht. In dieser konnte bei beiden Wirkstoffen eine ähnliche Wirksamkeit nachgewiesen werden. Ziel: Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, die Wirksamkeit beider Medikamente zu vergleichen. Im Rahmen der Studie wurden die untersuchten Medikamente in Bezug auf ihre Wirksamkeit im Bereich der Knochenflächendichtemessung TBLH, der Knochenflächendichtemessung LWS, dem COIN-Score, dem BAMF und dem GMFM verglichen. Methodik: Die vorliegende Studie basiert auf einer retrospektiven Kohortenstudie mit Matched- Pair-Analyse. Die Kohorte umfasst 18 Patienten, von denen jeweils neun Patienten einer Medikation zugewiesen wurden. Von den insgesamt 18 Patienten sind 12 männlich und 6 weiblich. Die Paare wurde jeweils nach Alter und Geschlecht zugeordnet. Die Beobachtungsdauer unter Behandlung betrug ein Jahr. Neun Patienten wurden mit Denosumab subkutan in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht alle sechs Monate behandelt. Die übrigen neun Patienten wurden intravenös mit dem Bisphosphonat Neridronat in einer Dosierung von 2 mg/kg/KG, gelöst in 50 ml NaCl 0,9% alle 3 Monaten behandelt. Die Resultate der gesamten Testungen, werden als Mittelwert angegeben, um eine Vergleichbarkeit der Denosumabkohorte und der Neridronatkohorte zu gewährleisten. Ergebnisse: Im Rahmen der Untersuchung zur Knochenflächendichtemessung TBLH konnte nach einem Jahr Therapie in der Kohorte, die mit Denosumab behandelt wurde, ein positiver Mittelwert von 0,067 g/cm² festgestellt werden. Die entspricht einem Anstieg von 14 %. In der Neridronatkohorte wurde ein Mittelwert von 0,0417 g/cm² gemessen, was einem Anstieg von 8% entspricht. In der Analyse des Z-Scores nach einem Jahr Therapie ergab sich für die Denosumabkohorte ein positiver Mittelwert von 0,596 SD. In der Neridronatkohorte zeigte sich hier ein Mittelwert von 0,229 SD. Im Bereich der LWS zeigte sich nach einem Jahr Therapie bei der Denosumabkohorte ein Anstieg des Mittelwertes um 0,097 g/cm² (19%) in der Knochenflächendichtemessung. Bei der Gruppe, die das Medikament Neridronat erhielt, war ein Anstieg des Mittelwerts um 0,053 g/cm² (9%) zu verzeichnen. Im Z-Score konnte man in der Denosumabkohorte einen Anstieg des Mittelwerts von 0,977 SD beobachten, während sich in der Neridronatkohorte ein Anstieg des Mittelwerts um 0,2 SD zeigte. Im COIN-Score konnte man in der Denosumabkohorte nach einem Jahr Therapie eine Abnahme des Mittelwerts um -3,38 Punkte (18 %) und in der Neridronatkohorte eine Zunahme des Mittelwerts um 0,25 Punkte (0,94%) beobachten. Im GMFM zeigte sich in der Denosumabkohorte nach einem Jahr Therapie ein Anstieg des Mittelwerts um 4,9 Punkte (6%) und in der Neridronatkohorte ein Verlust von -7,2 Punkten (8%). Im BAMF zeigte sich in der Denosumabkohorte nach einem Jahr Behandlung ein Anstieg des Mittelwerts um 0,67 Punkte (8%) und in der Neridronatkohorte ein Verlust des Mittelwerts um -0,33 Punkte (4%). Diskussion: Es zeigten sich bei allen untersuchten Parametern bessere Ergebnisse in der Denosumabkohorte: Knochenflächendichte TBLH und LWS, COIN-Score und den physiotherapeutischen Testungen BAMF und GMFM. Sowohl unter Densoumab als auch unter Neridronat zeigte sich nach einem Jahr Therapie bei allen Patienten eine Zunahme der Knochenflächendichte TBLH und LWS. Dieser Erfolg konnte auch in Studien für beide Arzneimittelgruppen nachgewiesen werden. In der Auswertung des COIN-Scores zeigte die Neridronat-Therapie kaum einen Effekt auf die Wirbelkörpermorphometrie, während Denosumab nach einem Jahr Therapie eine Verbesserung des COIN-Scores aufwies. In Vorstudien konnte eine Verbesserung der Wirbelkörpermorphologie bei mit Neridronat behandelten Patienten beobachtet werden, für Denosumab konnte keine vergleichbare Studie gefunden werden. In der Denosumabkohorte zeigte sich eine Verbesserung des BAMF, während sich der Mittelwert in der Neridronatkohorte verschlechterte. Im Gegensatz dazu konnte in einer Studie eine Verbesserung des BAMF nach Behandlung mit einem Bisphosphonat beobachtet werden. Im GMFM zeigte sich nach einem Jahr Therapie in der Neridronatkohorte eine Verschlechterung, in der Denosumabkohorte hingegen eine Verbesserung des GMFM. Vergleichbare Studien zum GMFM konnten in der Literaturrecherche nicht gefunden werden. Diese Studie umfasste nur eine kleine Anzahl von Patienten mit einem kurzen Beobachtungszeitraum von einem Jahr. Außerdem waren nicht alle Daten verfügbar und es wurden Patienten mit verschiedenen Genmutationen verglichen. Insgesamt zeigte sich, dass beide Medikamente die Lebensqualität von OI-Patienten verbessern können. Denosumab zeigte bessere Ergebnisse als Neridronat, kann aber nach Absetzen der Therapie zu schweren Nebenwirkungen führen. Zudem gibt es wenig Erfahrung mit der Behandlung von Kindern mit Denosumab. Die Therapie mit Denosumab war patientenfreundlicher, da sie subkutan und nur alle 6 Monate verabreicht wurde. Die Verabreichung von Denosumab bei Kindern sollte derzeit nur in einem spezialisierten Zentrum und im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Sill, Helge Felix helgesill@yahoo.de orcid.org/0000-0001-7934-1630 UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Universität zu Köln, Znetrum für Kinder und- Jugenmedizin der Uniklinik Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-783724
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Human Sciences
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Osteogenesis Imperfecta German Denosumab German Bisphosphonate German
Date of oral exam:	25 April 2025
Referee:	Name Academic Title Semler, Jörg Oliver Professor Dr. med. Yagdiran, Ayla Privatdozentin Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78372