Universität zu Köln

Strecker, Jonas ORCID: 0009-0001-3438-9099 (2025). Synthese und Evaluation von Chelatoren für metabolisch stabile 45Ti-Komplexe. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF Dissertation Strecker.pdf - Accepted Version Bereitstellung unter der CC-Lizenz: Creative Commons Attribution Non-commercial No Derivatives. Download (16MB)

Abstract

Unter den Nicht-Standard PET-Nukliden ist Ti-45 aufgrund seiner idealen Zerfallseigenschaften (T1/2 = 3,08 h); geringen maximalen Positronenenergie (Eβ+,max. = 1,04 MeV) und niedrigem Gamma-Anteil) von großer Bedeutung. Aufgrund der im Vergleich längeren Halbwertszeit können metabolisch langsame Prozesse verfolgt werden und die Auflösung der PET-Aufnahmen ist durch die geringe Positronenenergie ideal. Die Markierung von bioaktiven Molekülen mit Ti-45 ist jedoch bis heute noch nicht weit entwickelt, da es zum einen an geeigneten Methoden für die Isolation von Ti-45 aus den bestrahlten Targets und andererseits bifunktionellen Chelatoren für eine stabile Ti-45 Komplexierung mit Konjugation an bioaktive Moleküle mangelt. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, eine einfache und robuste Abtrennmethode für 45Ti zu entwickeln, die sich für anschließende Radiomarkierungsexperimente eignet. Dafür wurde eine ionenchromatographische Trennung mit dem ZR-Resin™ (Hydroxamatharz) ausgearbeitet, die es ermöglicht Ti-45 aus bestrahltem Sc abzutrennen. Als Eluenten wurden verschiedene schwach koordinierende Liganden getestet, wobei sich zeigte, dass Oxalsäure am besten geeignet ist. Des Weiteren wurde die 45Ti-Wiederfindungsrate in Abhängigkeit vom pH-Wert des Eluenten bestimmt. Die idealen Elutionsbedingungen mit der höchsten Isolierungsausbeute von 61±8% (innerhalb von 15 min) wurden schließlich mit 0,1 M Oxalsäure bei einem pH-Wert von 2,8 gefunden. Das auf diese Weise gewonnene Ti-45 konnte anschließend mit dem Liganden trans-1,2-Diaminocyclohexan-N,N,N′,N′-tetraessigsäure zu [45Ti]Ti(cdta) in hohen radiochemischen Umsätzen von 78±3% komplexiert werden. Für [45Ti]Ti(cdta) wurde die entsprechende nicht radioaktive Referenzverbindung synthetisiert und radiochemisch wurde dieser Komplex in Ausbeuten von 96±3% (45 min, 37 °C) erhalten. Dieser zeigte im Blutplasma eine unzureichende Stabilität (T1/2 = 5,1 h). Basierenden auf dem Liganden 2,4-SalanH4- sollte ein bifunktionaler Chelator hergestellt werden. Der Chelator 3,3'-(((ethan-1,2-diylbis((2-hydroxyethyl)azandiyl))bis(methylen))bis(4-hydroxy-3,1-phenylen))dipropionsäure konnte mit einer Gesamtausbeute von 24% über 6 Stufen synthetisiert werden. Dabei dienen vier Hydroxy- und die zwei-Stickstoffatome zur Komplexierung des Titans. Die zwei Propionsäure-Gruppen an den Phenylringen dienen als Kopplungsstelle für das Pharmakophor. Für die Ligandenklasse der Bis(hydroxylamino)triazine wurden vier verschiedene dreizähnige Liganden und die entsprechenden Ti-Komplexe synthetisiert. Auch konnten Kristallstrukturen von zwei Ti-Komplexen und einem Liganden erhalten werden. Darüber hinaus wurden zwei sechszähnige Liganden und ihre jeweiligen Ti-Komplexe synthetisiert. Für die 3-zähnigen Liganden wurden mittlere radiochemische Umsätze von 20 60% erzielt. Im Gegensatz dazu konnten die sechszähnigen Liganden bei Raumtemperatur und einer Reaktionszeit von 5 Minuten mit radiochemischen Umsätzen von über 95% erhalten werden. Die Stabilitätstests in PBS-Puffer zeigten eine hohe Stabilität für aller Radiokomplexe (> 84%, 3 Stunden). Der Auger-Emitter 117mSn (T1/2= 13,6 h; Eγ=159 keV (86%)) ist ein Therapienuklid, das für die Behandlung von Knochenmetastasen diskutiert wird. In dieser Arbeit wurde Sn-117m über die Kernreaktion natCd(α,xn)117mSn am IBA Cyclone 30XP des INM-5 hergestellt. Aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit von Sn(IV) mit Ti (IV) sollte untersucht werden, ob sich das diagnostisch nutzbare Ti-45 mit Sn-117m als theranostisches Paar eignet. Zur Abtrennung von Sn-117m wurde die ionenchromatographische Methode von 45Ti auf 117mSn übertragen. Dadurch wurde 117mSn mit einer Isolierungsausbeute von 60% erhalten. Als Modellverbindung konnte [117mSn]Sn(cdta) mit einem radiochemischen Umsatz von 99% (3 d, RT) erhalten werden. Die in dieser Arbeit erhaltenen radiomarkierten Ti-Komplexe stellen wichtige Grundbausteine für weitere Entwicklungen dar, die es ermöglichen sollen, zukünftig durch Konjugation an bioaktive Moleküle, verschiedene molekularer Targets gezielt adressieren und mittels PET darstellen zu können. Die Vorarbeiten mit Sn-117m zeigen, dass Sn-117m und Ti-45 ein theranostisches Paar mit hoher praktischer Relevanz darstellen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Synthesis and evaluation of chelators for metabolically stable 45Ti- complexes English
Translated abstract:	Abstract Language Among non-standard PET nuclides, Ti-45 is of exceptional importance due to its ideal decay properties (T1/2 = 3.08 h), low maximum positron energy (Eβ+,max = 1.04 MeV), and minimal gamma component. These decay characteristics facilitate the observation of metabolically slow processes and offer optimal resolution in PET imaging. However, labeling of bioactive molecules with Ti-45 is still underdeveloped, primarily due to the lack of suitable methods for isolating Ti-45 from irradiated targets and chelators for stable Ti-45 complexation. The aim of this work was to develop a simple and robust method for radiochemical separation of Ti-45 suitable for subsequent radiolabeling experiments. An ion chromatographic separation using ZR-Resin™ (hydroxamate resin) was developed, enabling the separation of Ti-45 from irradiated Sc. In the experiment with various weakly coordinating ligands in the eluent, oxalic acid proved to be the most suitable . Isolated yields were optimized with regard the pH of the eluent. Finally, optimal elution conditions (yield: 61±8% within 15 minutes) were achieved using 0.1 M oxalic acid at pH 2.8. Subsequently, Ti-45 was complexed with the ligand trans-1,2-diaminocyclohexane-N,N,N',N'-tetraacetic acid to form [45Ti]Ti(cdta) with high radiochemical yields (78±3%). Additionally, the synthesis of functionalized ligands capable of stably complexing Ti-45 and conjugating to bioactive molecules was pursued. Various chelators were synthesized and evaluated for radiotitan complex formation. The non-radioactive reference compound for [45Ti]Ti(cdta) was synthesized. Radiochemical yields of 96±3% (45 minutes, 37 °C) for [45Ti]Ti(cdta) were obtained. However, the complex exhibited insufficient stability in blood plasma (T1/2 = 5 h). Based on the ligand 2,4-salanH4, a bifunctional chelator should be produced. The chelator 3,3'-(((ethane-1,2-diylbis((2-hydroxyethyl)azanediyl))bis(methylene)) bis(4-hydroxy-3,1-phenylene))dipropionic acid was synthesized with an overall yield of 24% over 6 steps. Thereby four hydroxyl groups and the two nitrogen atoms complex the titanium. The two propionic acid groups on the phenyl rings serve as a coupling site for the pharmacophore. For the bis(hydroxylamino)triazine ligand class, four tridentate ligands and their corresponding Ti complexes were synthesized, with crystallographic structures obtained for two Ti complexes and one ligand. Additionally, two hexadentate ligands and their Ti complexes were synthesized. Tridentate ligands achieved moderate radiochemical yields (20-60%), whereas hexadentate ligands demonstrated high radiochemical yields (>95%) at room temperature within 5 minutes. The radiometal complexes were isolated via DCM extraction, with activity yields ranging from 30 to 90%, and showed high stability in PBS buffer (>84%, 3 hours). The Auger emitter 117mSn (T1/2= 13.6 h; Eγ=159 keV (86%)) is a therapeutic nuclide relevant for bone metastasis treatment. In this study, Sn-117m was produced via the nuclear reaction natCd(α,xn)117mSn at the cyclotron IBA Cyclone 30XP of the INM-5. Its suitability as a theranostic pair with Ti-45 was explored due to its chemical similarity to titanium. The ion chromatographic method developed for Ti-45 was adapted for Sn-117m, yielding 117mSn with a 60% isolation efficiency. Furthermore, [117mSn]Sn(cdta) was obtained with a radiochemical conversion of 99%. The radiolabeled Ti complexes developed in this work provide crucial building blocks for further advancements, enabling metabolically stable chelates for targeted radiotherapy. Preliminary work with Sn-117m indicates that Sn-117m and Ti-45 form an excellent theranostic pair. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Strecker, Jonas jonas-strecker@gmx.de orcid.org/0009-0001-3438-9099 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-784635
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Central Institutions / Interdisciplinary Research Centers
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > Forschungszentrum Jülich
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Non-standard Radionuclides English Radiochemistry English Nuklearchemie German Titan-45 German Titanium-45 English Nicht-Standard Radionuklide German
Date of oral exam:	5 December 2024
Referee:	Name Academic Title Neumaier, Bernd Prof. Dr. Klein, Axel Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78463