Activation of Endothelial Cells and Immune cell infiltration in the murine Marfan Syndrome depending on Myeloperoxidase deficiency

Bastigkeit, Jil (2025). Activation of Endothelial Cells and Immune cell infiltration in the murine Marfan Syndrome depending on Myeloperoxidase deficiency. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Marfan Syndrome (MFS) is a genetic disorder caused by a mutation in the fibrillin 1 (Fbn1) gene leading to various phenotypical alterations, like long bone overgrowth and ocular lens dislocation. Aortic root aneurysm formation is the major cause of death due to subsequent dissection or rupture. Current treatment options include betablockers and Losartan, which do not show sufficient attenuation of aneurysm formation, leaving open heart aortic root replacement surgery as only therapy. Myeloperoxidase (MPO), a protein abundant predominantly in neutrophils, has been found to play a role in the pathomechanism of aortic wall degeneration and subsequent aneurysm formation. Using in vivo murine disease models, MPO has been elucidated to not only activate but alter endothelial cells (EC) as well as to increase inflammatory responses. In MPO deficient MFS mice a lower intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) expression on ascending aortic EC has been observed using immunofluorescence staining, as well as less leukocyte rolling, adhesion, and infiltration in peripheral vessels as demonstrated by intravital microscopy. In addition, inflammatory pathways have been found to be upregulated in MFS EC, as shown by scRNAseq. Further a cluster of ECs resembling lymphatic ECs strengthens the hypothesis that inflammatory processes play a major role in MFS pathogenesis. MPO appears to be a driving factor of inflammation in MFS aneurysm formation and therefore may be of therapeutic interest.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Endothelzellaktivierung und Immunzellinfiltration im murinen Marfan Syndrom in Abhängigkeit einer Myeloperoxidasedefizienz	German

Translated abstract:

Abstract

Language

Das Marfan Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Mutation im Fibrillin-1-Gen, die zu unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen führt. Aortenwurzelaneurysmen mit nachfolgender Dissektion oder Ruptur stellen die Haupttodesursache und das lebenszeitverkürzende Problem dar. Aktuelle medikamentöse Therapieoptionen mit ß- Blockern und Losartan vermindern zwar das Aneurysmawachstum, jedoch bleibt die Aortenwurzelersatzoperation die einzig kurative Therapie. Myeloperoxidase, ein Protein, dass vorrangig in neutrophilen Granulozyten vorkommt, wird in verschiedenen Pathomechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen, wie z.B. der Degeneration der Aortenwand, diskutiert. Mit Hilfe von in vivo Mausmodellen kann gezeigt werden, dass MPO einen Einfluss auf die Endothelzellen hat, der sich in deren Aktivierungszustand und ihrer Genexpression widerspiegelt. MPO-defiziente MFS Mäuse zeigen eine geringere ICAM-1 Expression in der aufsteigenden Aorta, sowie eine geringere Leukozytendiapedese in peripheren Arterien, wie intravitalmikroskopisch gezeigt werden kann. Dies beweist eine geminderte Immunantwort in MPO-defizienten MFS Mäusen. In einer single-cell RNA sequencing Analyse konnte gezeigt werden, dass inflammatorische Signalwege in MFS Endothelzellen im Vergleich zu Wildtypzellen hochreguliert sind, was darauf hindeutet, dass aktivierte Endothelzellen und Entzündungsreaktionen zum Aneurysmawachstum beitragen. Es waren zwei Untergruppen der Endothelzellen zu identifizieren, einer ähnelt in seinem Expressionsmuster den lymphatischen Endothelzellen, was weiter auf inflammatorische Prozesse hinweist.

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