Universität zu Köln

Zayed, Isra (2025). Maternale Adipositas und Metformintherapie während der Schwangerschaft: Die Auswirkungen auf den Hippocampus weiblicher Mausföten an Gestationstag 18,5. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die globale Zunahme von Adipositas stellt ein wachsendes Gesundheitsrisiko dar, unter anderem während der Schwangerschaft. Maternale Adipositas während der Schwangerschaft stellt eine Gefahr für Mutter und Kind dar, einschließlich einer höheren Wahrscheinlichkeit für Gestationsdiabetes, Präeklampsie und fetale Fehlbildungen. Studien legen nahe, dass maternale Adipositas während der Schwangerschaft die Entwicklung des Hippocampus, einer Hirnregion, die für Lernen, Gedächtnis und Emotionsregulation zentral ist, negativ beeinflussen kann, was sich in kognitiven Defiziten der Nachkommen äußern könnte. Als mögliche Pathomechanismen werden erhöhter oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und veränderte Neuroplastizität bei den Nachkommen diskutiert. Metformin, ein seit Jahrzehnten etabliertes Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2, zeigt in mehreren Studien positive Effekte auf Neuroplastizität, Gedächtnis, oxidativen Stress und mitochondriale Funktion. Diese Eigenschaften könnten potenziell die negativen Auswirkungen maternaler Adipositas auf den Hippocampus der Nachkommen abmildern. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss maternaler Adipositas und einer Metformintherapie während der Schwangerschaft auf das Proteom des fetalen Hippocampus weiblicher Nachkommen zu untersuchen. Hierzu wurden weibliche C57BL/6N-Mäuse ab der 3. Lebenswoche entweder mit Standarddiät (SD) oder fettreicher Diät (HFD) ernährt, um normalgewichtige und übergewichtige Mäuse für die Verpaarungen zu generieren. Ab dem Zeitpunkt der Verpaarung im Alter von 12 bis 16 Wochen erhielt ein Teil der schwangeren normalgewichtigen und übergewichtigen Weibchen randomisiert über die gesamte Schwangerschaft Metformin über das Trinkwasser (SD+MF, HFD+MF), während die anderen Tiere keine Metformin-Intervention bekamen (SD, HFD). Die Föten wurden schließlich am Gestationstag 18,5 entnommen und einer umfassenden Analyse des hippocampalen Proteoms unterzogen, wobei der Fokus auf Neuroplastizität, Gedächtnis, oxidativem Stress und mitochondrialer Funktion lag. Zudem wurden Immunfluoreszenzfärbungen des Hippocampus durchgeführt, um die Expression und Lokalisation zentraler Proteine zu untersuchen, die mit der Regulation der Genexpression, der neuronalen Plastizität, der synaptischen Funktion sowie der Astrozyten-Aktivierung assoziiert sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl maternale Adipositas als auch eine Metformintherapie während der Schwangerschaft signifikante Auswirkungen auf das hippocampale Proteom weiblicher Nachkommen haben. Metformin scheint das Proteom der Nachkommen besonders dann zu verändern, wenn die Muttertiere eine HFD erhielten. In der HFD-Gruppe zeigten sich signifikante und relevante Veränderungen in den Proteinleveln, die sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf Neuroplastizität und Gedächtnisfunktion haben könnten. Proteine der mitochondrialen Atmungskette waren in der HFD-Gruppe im Vergleich zur SD-Gruppe runterreguliert, was auf eine mitochondriale Dysfunktion in dieser Gruppe hindeutet. Gleichzeitig fanden sich in dieser Gruppe Hinweise auf eine reduzierte antioxidative Abwehr, während andere signifikant und relevant veränderte Proteinlevel in der HFD-Gruppe möglicherweise einen Schutz vor oxidativem Stress bieten könnten. Die Metformintherapie führte bei adipösen Muttertieren zu signifikanten Veränderungen des Proteoms im Hippocampus der Nachkommen im Vergleich zur HFD-Gruppe, die sowohl positive als auch negative Effekte auf Neuroplastizität und Gedächtnis haben könnten. Obwohl Metformin teilweise die negativen Auswirkungen der maternalen Adipositas auf Neuroplastizität und Gedächtnis mildern könnte, zeigen die Ergebnisse auch, dass Metformin Proteinlevel beeinflusst, deren Veränderungen potenziell schädliche Effekte haben könnten. Zudem könnte Metformin einer mitochondrialen Dysfunktion und erhöhtem oxidativen Stress entgegenwirken, obwohl auch hier Anzeichen für eine mögliche Verschlechterung dieser Zustände vorhanden sind. In beiden Gruppen, SD+MF und HFD+MF, weist Metformin potenzielle antioxidative Eigenschaften auf, die mit der bestehenden Literatur übereinstimmen. Diese Arbeit liefert Hinweise darauf, wie maternale Adipositas und eine Metformintherapie während der Schwangerschaft das Proteom des Hippocampus weiblicher Nachkommen verändert und zeigt potenzielle Auswirkungen auf Neuroplastizität, Gedächtnisfunktion, oxidativen Stress und mitochondriale Funktion. Für zukünftige Arbeiten wäre es sinnvoll, männliche Nachkommen einzubeziehen, längerfristige Untersuchungen durchzuführen und ergänzende experimentelle Methoden anzuwenden, um die Effekte einer maternalen Metformintherapie während der Schwangerschaft bei Adipositas auf die hippocampale Funktion der Nachkommen umfassender bewerten zu können.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Zayed, Isra UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-787826
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Maternale Adipositas UNSPECIFIED Metformin UNSPECIFIED Hippocampus UNSPECIFIED Neuroplastizität UNSPECIFIED oxidativer Stress UNSPECIFIED mitochondriale Dysfunktion UNSPECIFIED Proteom UNSPECIFIED fetale Entwicklung UNSPECIFIED
Date of oral exam:	3 July 2025
Referee:	Name Academic Title Dötsch, Jörg Universitätsprofessor Dr. med. Kononenko, Natalia Universitätsprofessorin Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78782