Universität zu Köln

Kreuzberger, Nina ORCID: 0000-0001-8922-0488 (2025). Systematic reviews of prognosis in haematological malignancies. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Background: Prognosis is the forecasting of a future health state or the course of a disease based on a defined baseline health state. Although the amount of prognostic primary literature is increasing, the methodology for systematic reviews on prognosis questions within Cochrane was not yet established. Objective: The aim of this dissertation was to develop exemplary work regarding methodology of prognosis systematic reviews based on clinically relevant questions in haematology. The following systematic reviews were conducted: - Interim PET-results for prognosis in adults with Hodgkin lymphoma (HL) - Prognostic models for newly-diagnosed chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in adults - Positron emission tomography-adapted therapy for first-line treatment in adults with HL. Methods: The three Cochrane systematic reviews were conducted using the main steps according to the internationally recognised gold standard by Cochrane: protocol development, search strategy, screening of the literature, risk of bias assessment, data extraction and synthesis, and rating of the certainty in the evidence. Within each step, the methodology was adapted according to the type of research question. Results: Across stages, the interim-PET status is probably a good predictor for overall survival and may also be a predictor for progression-free survival in HL. Adverse events related to PET were not reported. There are serious limitations regarding the conduct and reporting of prognostic factor studies such as lack of adjustment and inconsistencies regarding analyses. We identified 52 prognostic models for CLL. Of those, 12 were externally validated, three with at least three validations were meta-analysed (Chronic lymphocytic leukaemia international prognostic index (CLL-IPI), MDACC 2007 score, Barcelona-Brno score). The CLL-IPI seems to discriminate best between low and high-risk individuals. We pooled survival per risk group. In early-stage HL with a negative interim-PET, treatment de-escalation cannot be recommended due to uncertainty. In intermediate-stage HL, de-intensification might be an option, as it does not seem to affect survival and progression and secondary malignancies. In advanced-stage HL, de-escalation probably results in a benefit for patients regarding overall survival and secondary malignancies without affecting progression-free survival. In interim-PET positive HL, treatment intensification may increase overall and progression-free survival in early-to-intermediate stage. Adding rituximab to standard therapy in advanced-stage HL has probably no benefit for overall and progression-free survival but increases harms. Conclusion Prognosis systematic reviews are a feasible study design. The primary study landscape still suffers from limitations such as lack of indexing, very serious reporting deficiencies and studies at high risk of bias. This series of prognosis reviews shows that knowledge on a good prognostic factor can result in this factor being explored as a target for treatment adaptation. However, the differences of PET-based treatment adaptation across early, intermediate, and advanced stages also show that such factor does not always translate into good stratification. The precise situations of benefit have to be carefully disentangled. The prognostic model literature seems to lean unproportionally towards developing models as compared to externally validating or impact testing these models, leading to an abundance of models without clinical applicability.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Systematische Übersichtsarbeiten zur Prognose bei hämatologischen Erkrankungen German
Translated abstract:	Abstract Language Hintergrund: Prognose bezeichnet die Vorhersage eines zukünftigen Gesundheitszustands oder des Verlaufs einer Krankheit auf der Grundlage eines definierten Ausgangsgesundheitszustands. Obwohl die Menge an primärer Literatur zur Prognose zunimmt, war die Methodik für systematische Übersichtsarbeiten zu Prognosefragen innerhalb von Cochrane noch nicht etabliert. Zielsetzung: Das Ziel dieser Dissertation war es, eine beispielhafte Arbeit zur Methodik systematischer Übersichtsarbeiten zur Prognose auf der Grundlage klinisch relevanter Fragen in der Hämatologie zu entwickeln. Die folgenden systematischen Übersichtsarbeiten wurden durchgeführt: - Zwischenergebnisse der PET-Untersuchung zur Prognose bei Erwachsenen mit Hodgkin-Lymphom (HL) - Prognostische Modelle für neu diagnostizierte chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei Erwachsenen - Positronen-Emissions-Tomographie-adaptierte Therapie für die Erstlinienbehandlung bei Erwachsenen mit HL. Methoden: Die drei Cochrane-Systematischen Übersichtsarbeiten wurden unter Verwendung der wichtigsten Schritte gemäß dem international anerkannten Goldstandard von Cochrane durchgeführt: Protokollentwicklung, Suchstrategie, Literaturrecherche, Bewertung des Verzerrungspotenzials, Datenextraktion und -synthese sowie Bewertung der Evidenzsicherheit. Innerhalb jedes Schritts wurde die Methodik an die Art der Forschungsfrage angepasst. Ergebnisse: Über alle Stadien hinweg ist der Interim-PET-Status wahrscheinlich ein guter Prognosefaktor für das Gesamtüberleben und möglicherweise auch ein Prognosefaktor für das progressionsfreie Überleben bei HL. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der PET gemeldet. Es gibt erhebliche Einschränkungen hinsichtlich der Durchführung und Berichterstattung von Studien zu Prognosefaktoren, wie z. B. fehlende Anpassungen und Inkonsistenzen bei den Analysen. Wir haben 52 Prognosemodelle für CLL identifiziert. Davon wurden 12 extern validiert, drei mit mindestens drei Validierungen wurden meta-analysiert (Chronic lymphocytic leukaemia international prognostic index (CLL-IPI), MDACC 2007 score, Barcelona-Brno score). Der CLL-IPI scheint am besten zwischen Personen mit niedrigem und hohem Risiko zu unterscheiden. Wir haben die Überlebensraten pro Risikogruppe zusammengefasst. Bei HL im Frühstadium mit negativem Interim-PET kann eine Deeskalation der Behandlung aufgrund der Unsicherheit nicht empfohlen werden. Bei HL im mittleren Stadium könnte eine Deintensivierung eine Option sein, da sie offenbar keinen Einfluss auf das Überleben, das Fortschreiten der Erkrankung und sekundäre Malignome hat. Bei HL im fortgeschrittenen Stadium führt eine Deeskalation wahrscheinlich zu einem Nutzen für die Patienten hinsichtlich des Gesamtüberlebens und sekundärer Malignome, ohne das progressionsfreie Überleben zu beeinträchtigen. Bei einem positiven Interim-PET-Befund kann eine Intensivierung der Behandlung das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben im frühen bis mittleren Stadium verbessern. Die Zugabe von Rituximab zur Standardtherapie bei HL im fortgeschrittenen Stadium hat wahrscheinlich keinen Nutzen für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben, erhöht jedoch die Risiken. Zusammenfassung Systematische Übersichtsarbeiten zur Prognose sind ein geeignetes Studiendesign. Die Primärstudienlandschaft weist jedoch nach wie vor Einschränkungen auf, wie z. B. fehlende Indexierung, gravierende Mängel in der Berichterstattung und Studien mit hohem Verzerrungspotenzial. Diese Reihe von Übersichtsarbeiten zu Prognose zeigt, dass Erkenntnisse über einen guten Prognosefaktor dazu führen können, dass dieser Faktor als Angriffspunkt für eine Anpassung der Behandlung untersucht wird. Die Unterschiede bei der PET-basierten Anpassung der Behandlung zwischen frühen, mittleren und fortgeschrittenen Stadien zeigen jedoch auch, dass ein solcher Faktor nicht immer zu einer guten Stratifizierung führt. Die genauen Situationen, in denen ein Nutzen besteht, müssen sorgfältig herausgearbeitet werden. Die Literatur zu Prognosemodellen scheint sich unverhältnismäßig stark auf die Entwicklung von Modellen zu konzentrieren, anstatt diese Modelle extern zu validieren oder auf ihre Wirksamkeit zu testen, was zu einer Vielzahl von Modellen ohne klinische Anwendbarkeit führt. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kreuzberger, Nina nina.kreuzberger@gmail.com orcid.org/0000-0001-8922-0488 UNSPECIFIED
Contributors:	Contribution Name Email Censor Rhiem, Kerstin kerstin.rhiem@uk-koeln.de Censor von Tresckow, Bastian Bastian.vonTresckow@uk-essen.de Thesis advisor Skoetz, Nicole nicole.skoetz1@uk-koeln.de
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-788085
Date:	2025
Place of Publication:	Köln
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Unspecified
Subjects:	General statistics Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language prognosis English systematic review English prognostic factor English prognostic model English treatment adaptation English meta-analysis UNSPECIFIED
Date of oral exam:	19 August 2025
Referee:	Name Academic Title Rhiem, Kerstin Prof. Dr. von Tresckow, Bastian Prof. Dr.
Funders:	Publication 1 (Interim PET-results for prognosis in adults with Hodgkin lymphoma): Grant by the Federal Ministry of Education and Research (Bundesministerium für Bildung und Forschung, Grant no. 01KG1709), Publication 2 (Prognostic models for newly-diagnosed chronic lymphocytic leukaemia in adults: a systematic review and meta-analysis): Grant by the Federal Ministry of Education and Research (Bundesministerium für Bildung und Forschung, Grant no. 01KG1711), Publication 3 (Positron emission tomography-adapted therapy for first-line treatment in adults with Hodgkin lymphoma): This project did not receive any financial support.
Projects:	Interim-PET zur Prognoseabschätzung bei Erwachsenen mit Hodgkin Lymphom: eine exemplarische Übersichtsarbeit zu prognostischen Faktoren, Prognostische Modelle für die chronisch lymphatische Leukämie (CLL): eine exemplarische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78808