Universität zu Köln

Friese, Ulrich Peer ORCID: 0000-0002-5284-9407 (2025). The Role of Evolution and Its Impact on the Efficacy of Molecular Targeted Cancer Therapy. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Targeted cancer therapy leverages our understanding of genetic driver mutations in tumors to select appropriate drugs that disrupt the specific molecular abnormalities driving tumor growth. While these therapies can initially induce significant tumor shrinkage, their effectiveness is often short-lived as resistance mechanisms frequently emerge, limiting their therapeutic long-term success. From a population dynamics perspective, the failure of targeted monotherapy is anticipated: within the inherently heterogeneous population of tumor cells, some cells naturally harbor mutations that confer resistance, reflecting the tumor’s genetic diversity. As treatment progresses, selective pressure favors these resistant cells, driving tumor evolution toward a population that is unaffected by the initial therapy. Additionally, an alternative, epigenetic-based mechanism—the drug-tolerant persister state—allows cancer cells to endure extended treatment periods. If therapy is halted early, these DTPs can reignite tumor evolution, leading to recurrence of the disease. Effective targeted cancer therapies must address both: genetic resistance and persistence mechanisms. To demonstrate this principle, we analyzed the EGFR-driven non-small cell lung cancer cell line PC9, expanded our understanding of resistance mechanisms and strategies to treat them. We further studied the drug-tolerant persisters in this cell line and developed three strategies to eliminate them. Successful targeting of both resistant cells and persisters requires either a polytherapy or an alternating therapy schedule using subsets of drugs sequentially. We introduce a population dynamic model to evaluate the costs associated with different therapy schedules, enabling optimization of treatment schedules for heterogeneous cell populations by balancing treatment durations. This general model allows to built upon knowledge of the evolution of heterogeneous cell population to minimize treatment duration as well as minimizing the risk of developing new resistance mechanisms.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Gezielte Krebstherapien nutzen unser Verständnis genetischer Treibermutationen in Tumoren, um spezifische Medikamente auszuwählen, welche die genetischen Mechanismen aushebeln, die das Tumorwachstum antreiben. Diese Therapien können anfänglich zu einem deutlichen Schrumpfen des Tumors führen, aber ihre Wirksamkeit ist oft nur von kurzer Dauer, da häufig Resistenzmechanismen auftreten, die den langfristigen Therapieerfolg einschränken. Aus der Perspektive der Populationsdynamik ist das Scheitern einer gezielten Monotherapie absehbar: Innerhalb der von Natur aus heterogenen Tumorzellpopulation tragen einige Zellen von Beginn an Mutationen, die ihnen eine Resistenz gegen die Therapie verleihen. Mit fortschreitender Behandlung werden diese resistenten Zellen durch den Selektionsdruck bevorzugt, was die Tumorentwicklung in Richtung einer resistenten Population lenkt, die von der ursprünglichen Therapie nicht betroffen ist. Darüber hinaus ermöglicht ein alternativer, epigenetisch basierter Mechanismus – der Zustand der therapietoleranten Persistenzzellen – den Krebszellen, lange Behandlungszeiträume zu überdauern. Wird die Therapie vorzeitig beendet, können diese DTPs die Tumorevolution neu entfachen und so zu einem Rückfall führen. Eine wirksame gezielte Krebstherapie muss daher sowohl genetische Resistenz- als auch Persistenzmechanismen adressieren. Um dieses Prinzip zu demonstrieren, analysierten wir die EGFR-getriebene nicht-kleinzellige Lungenkrebs-Zelllinie PC9 und erweitern unser Verständnis von Resistenzmechanismen sowie effektive Strategien zu deren Bekämpfung. Zusätzlich untersuchten wir die therapietoleranten Persistenzzellen in dieser Zelllinie und entwickelten drei Strategien, um sie zu eliminieren. Um sowohl resistente Zellen als auch Persistenzzellen erfolgreich zu bekämpfen, ist entweder eine Polytherapie oder ein alternierender Therapieplan erforderlich, bei dem einzelne Medikamente sequentiell verabreicht werden. Wir stellen ein allgemeines Modell vor, das die Kosten verschiedener Therapiepläne bewertet und die Optimierung von Behandlungsplänen für heterogene Zellpopulationen ermöglicht, indem es die Behandlungsdauern der einzelnen Schritte anpasst. Dieses Modell nutzt das Wissen über die Evolution heterogener Zellpopulationen, um sowohl die Gesamtbehandlungsdauer zu minimieren als auch das Risiko neuer Resistenzbildungen zu verringern. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Friese, Ulrich Peer UNSPECIFIED orcid.org/0000-0002-5284-9407 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-789239
Date:	2025
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Physics > Institut für Biologische Physik
Subjects:	Physics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Cancer English evolution English targeted therapy English
Date of oral exam:	20 February 2025
Referee:	Name Academic Title Berg, Johannes Prof. Dr. Bollenbach, Tobias Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78923