Universität zu Köln

Kroczek, Lara ORCID: 0000-0001-7462-6768 (2025). Stress adaptation of mitochondrial protein import by OMA1-mediated degradation of DNAJC15. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF PhDThesis_LaraKroczek_Veröffentlichung.pdf Download (9MB)

Abstract

The diverse functions of mitochondria are reflected in the complexity of their proteome. To rapidly adapt to environmental and cellular demands, mitochondria dynamically rewire their proteome, a process facilitated by mitoproteases that function as quality control enzymes and regulatory factors through targeted protein processing and degradation. The stress-regulated mitochondrial peptidase OMA1 plays a central role in these adaptive responses by limiting mitochondrial fusion and promoting mitochondrial stress signaling and metabolic reprogramming. Here, we demonstrate that cellular stress adaptation involves OMA1-mediated regulation of mitochondrial protein import and oxidative phosphorylation (OXPHOS) biogenesis. Specifically, OMA1 cleaves the mitochondrial co-chaperone DNAJC15, targeting it for degradation by the m-AAA protease AFG3L2. DNAJC15 functions as a co-chaperone of the presequence translocase of the inner membrane, and is the functional homolog of the yeast import regulator Pam18. Loss of DNAJC15 impairs the import of OXPHOS-related proteins via the TIM23 complex, thereby limiting OXPHOS biogenesis under conditions of mitochondrial dysfunction. The accumulation of non-imported mitochondrial preproteins at the endoplasmic reticulum triggers an unfolded protein response. Our findings reveal OMA1-mediated alterations in protein import specificity as part of the mitochondrial stress response and suggest that this mechanism restricts OXPHOS biogenesis under stress conditions until mitochondrial function is restored or defective mitochondria are eliminated via mitophagy. The accumulation of mitochondrial proteins at the endoplasmic reticulum under conditions of impaired mitochondrial import highlights the interdependence of proteostasis regulation across different organelles.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Anpassung des mitochondrialen Proteinimports durch OMA1-vermittelte Degradation von DNAJC15 German
Translated abstract:	Abstract Language Die vielfältigen Funktionen der Mitochondrien spiegeln sich in der Komplexität ihres Proteoms wider. Um sich schnell an Umwelt- und zelluläre Anforderungen anzupassen, können Mitochondrien ihr Proteom dynamisch umgestalten. Dieser Prozess wird durch Mitoproteasen vermittelt, die als Qualitätskontroll-Enzyme und regulatorische Faktoren durch gezielte Proteinprozessierung und -degradation wirken. Die stressregulierte mitochondriale Peptidase OMA1 spielt eine zentrale Rolle in diesen Anpassungsprozessen, indem sie die mitochondriale Fusion einschränkt sowie mitochondriales Stresssignaling und metabolisches Reprogramming fördert. Hier zeigen wir, dass die zelluläre Stressanpassung eine OMA1-vermittelte Regulation des mitochondrialen Proteinimports und der Biogenese der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) beinhaltet. Konkret spaltet OMA1 den mitochondrialen Ko-Chaperon DNAJC15 und markiert ihn dadurch für den Abbau durch die m-AAA-Protease AFG3L2. DNAJC15 fungiert als Ko-Chaperon des Präsequenz-Translokasekomplexes der inneren Membran und ist das funktionelle Homolog des Hefe-Importregulators Pam18. Der Verlust von DNAJC15 beeinträchtigt den Import von OXPHOS-assoziierten Proteinen über den TIM23-Komplex und begrenzt dadurch die OXPHOS-Biogenese unter Bedingungen mitochondrialer Dysfunktion. Die Akkumulation nicht-importierter mitochondrialer Präproteine am endoplasmatischen Retikulum löst eine Unfolded-Protein-Response aus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass OMA1-vermittelte Veränderungen der Import­spezifität Teil der mitochondrialen Stressantwort sind, und deuten darauf hin, dass dieser Mechanismus die OXPHOS-Biogenese unter Stressbedingungen einschränkt, bis die mitochondriale Funktion wiederhergestellt ist oder defekte Mitochondrien durch Mitophagie eliminiert werden. Die Anreicherung mitochondrialer Proteine am endoplasmatischen Retikulum unter Bedingungen eines beeinträchtigten mitochondrialen Imports verdeutlicht die wechselseitige Abhängigkeit der Proteostase-Regulation zwischen verschiedenen Organellen. UNSPECIFIED
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kroczek, Lara lkroczek@age.mpg.de orcid.org/0000-0001-7462-6768 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-789552
Date:	29 September 2025
Place of Publication:	Cologne
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Biology of Ageing
Subjects:	Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Mitochondrial protein import UNSPECIFIED DNAJC15 UNSPECIFIED Stress adaptation UNSPECIFIED
Date of oral exam:	29 September 2025
Referee:	Name Academic Title Riemer, Jan Prof. Escobar-Henriques, Mafalda Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78955