Universität zu Köln

Zelck, Magdalena Caroline (2025). Intrauterine Wachstumsrestriktion und frühe postnatale Ernährung beeinflussen den Kollagengehalt in den Nieren weiblicher adoleszenter Ratten. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Epidemiologische Studien weisen auf einen negativen Einfluss einer intrauterinen Wachstumsrestriktion (IUGR) auf die Nierenentwicklung und die spätere Nierenfunktion hin. Die vorliegende Arbeit entstammt einem Projekt zur Analyse der renalen Folgen einer IUGR im Rattenmodell sowie der Untersuchung möglicher protektiver Effekte durch Erhöhung der n3:n6 Ratio der in der Nahrung enthaltenen Fettsäuren während der Nierenentwicklung. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden etablierte Inflammations- und Proliferationsmarker sowie Parameter der extrazellulären Matrix der Niere bei weiblichen Nachkommen im jungen Erwachsenenalter untersucht. Zudem wurden allgemeine Parameter der Nierenmorphologie erhoben. Die IUGR wurde am embryonalen Tag 18 durch 1.) eine beidseitige Ligatur der Arteriae und Venae uterinae (LIG) (als Simulationsmodel einer Plazentainsuffizienz) und 2.) eine Scheinoperation (als Model für intrauterinen Stress (IUS)) induziert. Als Kontrollgruppe dienten die Nachkommen unoperierter Weibchen ohne Wachstumsrestriktion (C). Nach der Geburt wurden alle Nachkommen von unoperierten Ammenmüttern großgezogen. Innerhalb der Gruppen wurde ab dem zweiten postnatalen Tag jeweils der Hälfte der Nachkommen die Interventionsnahrung (N3PUFA) und der anderen Hälfte eine Kontrollnahrung (CONTR) zugeführt, woraus insgesamt sechs Versuchsgruppen resultieren. Die Interventionsnahrung zeichnete sich durch einen erhöhten Anteil der Omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure (docosahexaenoic acid, DHA) und Cholin aus. Am postnatalen Tag 39 wurden die weiblichen Nachkommen aus allen Gruppen getötet und die Nieren entnommen. Diese wurden histologisch sowie molekularbiologisch untersucht. Im Hinblick auf Inflammationsmarker zeigte nur die IUS-Gruppe eine knapp nicht signifikante Erhöhung der Gewebsinfiltration mit CD68-positiven Zellen, die Nahrungsintervention führte zu einer signifikanten Senkung dieser Zellzahl (p-Wert < 0,05). Die IUS-Gruppe zeigte im Western Blot außerdem signifikant erhöhte PCNA- sowie Cyclin D1-Expressionen, welche für eine gesteigerte Proliferationsrate im Nierenkortex sprechen. Mechanistisch könnte dies auf die Aktivierung der Kinase ERK1/2 zurückzuführen sein, welche nach IUS ebenfalls signifikant vermehrt exprimiert wurde. Gegen eine gesteigerte Proliferation nach IUS spricht allerdings die unveränderte Zahl Ki-67-positiver Zellen in der Histologie. Bezüglich der Analysen zur extrazellulären Matrix zeigte sich in der Pikro-Sirius-Rot-Färbung eine verringerte Kollagenexpression im Kortex sowie in der gesamten Niere nach LIG. Eine Matrisomanalyse des Nierenkortex wies außerdem auf zwölf Proteine hin, welche im Vergleich LIG-CONTR/C-CONTR hoch- und zwischen LIG-N3PUFA/LIG-CONTR wieder herabreguliert waren. Dazu zählten einerseits Glykoproteine, die dem Terminus „fibrinogen complex“ zugeordnet wurden, und andererseits Serinproteaseinhibitoren, welche über eine Trypsin- und Plasminhemmung eventuell eine fibrosemindernde Wirkung haben könnten. In der Analyse von Standardparametern der Nierenmorphologie konnte in keiner der IUGR-Gruppen eine Beeinflussung der Glomerulusanzahl pro Schnitt, der glomerulären Fläche oder der Podozytenzahl im Verhältnis zur glomerulären Fläche anhand der histologischen Auswertungen gezeigt werden. Zusammenfassend wirkte sich die IUGR in der IUS-Gruppe insbesondere auf die Gewebsinfiltration mit CD68-positiven Immunzellen sowie auf Proliferationsmarker aus, während sich Folgen auf Parameter der extrazellulären Matrix in der LIG-Gruppe zeigten. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig die Berücksichtigung der IUGR-Ursache für mögliche gesundheitliche Folgen ist. Die Nahrungsintervention mit Omega-3-Fettsäuren und Cholin hatte einen gegenregulativen Effekt auf die Expression von EZM-Proteinen innerhalb der LIG-Gruppe und bewirkte eine Reduktion der Makrophagenzahl in der IUS-Gruppe. Weitere Untersuchungen zur antiinflammatorischen Wirkung von Omega-3-Fettsäuren während des vulnerablen Zeitraums der Nierenentwicklung lassen sich hier anschließen. Entgegen unseren Erwartungen zeigten sich keine Auswirkungen des IUGR-Modells auf Standardparameter der glomerulären Morphologie im jungen Erwachsenenalter. Ursächlich könnten das Säugen durch unoperierte Ammenweibchen oder ein protektiver Effekt des weiblichen Geschlechts sein. Zukünftige Arbeiten, die einen direkten Vergleich zwischen weiblichen und männlichen Tieren ermöglichen, können weitere Erkenntnisse liefern.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Zelck, Magdalena Caroline magdalena@zelck.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-789616
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Nierenentwicklung German Omega-3-Fettsäuren German intrauterine Wachstumsrestriktion German
Date of oral exam:	26 August 2025
Referee:	Name Academic Title Dötsch, J. W. Universitätsprofessor Dr. med. Völker, L. Privatdozent Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78961