Universität zu Köln

Kasel, Dirk (2003). Einflussfaktoren auf den Metabolismus der Zytostatika Procarbazin und Cyclosphosphamid im Rahmen des BEACOPP-Polychemotherapieschemas bei Morbus Hodgkin. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das bei der Therapie des Morbus Hodgkin mit Erfolg eingesetzte BEACOPP-Polychemotherapieschema weist eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität im Ausmaß der Hämatotoxizität auf. Dies ist teilweise in Unterschieden bezüglich der individuellen Pharmakokinetik der verabreichten Substanzen begründet. In der vorliegenden Arbeit wurde die renale Elimination der Zytostatika Procarbazin (PCZ) und Cyclophosphamid (CP) im Rahmen dieses Therapieschemas untersucht. Zur Bestimmung der Urinkonzentrationen des PCZ-Hauptausscheidungsmetaboliten N-Isopropylterephthalsäure (TAC), von CP und seinen Metaboliten N-Dechloroethyl-Cyclophosphamid (DCL-CP), 4-Ketocyclophosphamid (4KetoCP) und Carboxyphos-phamid (CarboxyCP) wurden analytische Verfahren unter Verwendung von HPLC und LC-MS/MS entwickelt und gemäß internationalen Richtlinien validiert. Mit diesen Me-thoden wurde 24-Stunden Sammelurin aus den ersten drei Therapiezyklen von Pati-enten untersucht, die nach dem BEACOPP-Therapieprotokoll behandelt wurden. Für CP und seine Metabolite wurde ein populationspharmakokinetisches Sechs-Kompartiment-Modell entwickelt. In einer Kovarianzanalyse wurde der Einfluss demo-graphischer Faktoren, der Konzentration von Albumin und Kreatinin im Blut sowie der Kreatinin-Clearance auf die individuellen pharmakokinetischen Parameter der beiden Zytostatika untersucht. Der Zusammenhang mit der Hämatotoxizität wurde im Rah-men einer Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Analyse überprüft. Als Maß für die Hämatotoxizität diente die Veränderung der Thrombozytenkonzentration am achten Therapietag im Vergleich zum Wert vor Beginn des jeweiligen Therapiezyklus. Die Analyte variierten zwischen den Patienten z.T. um das bis zu Viertausendfache, während nur geringe Schwankungen zwischen den Therapiezyklen nachweisbar wa-ren. Die Ausscheidung des PCZ-Metaboliten TAC korrelierte mit der Kreatinin-Clearance in Verbindung mit dem Geschlecht. Jedoch bestand kein Zusammenhang mit der Hämatotoxizität. In einem allgemeinen linearen Modell konnten über 43 % der interindividuellen Variabilität in der Hämatotoxizität mit der geschlechtsadaptierten CP-Dosis in Verbindung mit der renalen Ausscheidung des über CYP3A4 gebildeten Metaboliten DCL-CP erklärt werden. An Schweineleberschnitten wurde gezeigt, dass sich das CYP3A4-Modellsubstrat Midazolam zum Nachweis der Autoinduktion dieses Metabolisierungsschritts durch CP in vitro eignet. Durch die Entwicklung eines hochempfindlichen LC-MS/MS-Verfahrens zur Quantifizierung von Midazolam im Humanplasma wurde die Voraus-setzung für eine gering belastende Methode zur Phänotypisierung von CYP3A4 in vivo geschaffen. Somit steht ein Werkzeug zur Überprüfung einer möglichen Rolle der CYP3A4 Aktivität bei der Dosisindividualisierung für CP zur Verfügung. Insgesamt können die hier vorgestellten Untersuchungen dazu beitragen, unter Be-rücksichtigung der individuellen Enzymaktivität in vivo und der ermittelten Einfluss-faktoren auf das Toxizitätsrisiko die Dosis von Cyclophosphamid im Rahmen einer Polychemotherapie individuell zu optimieren.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Factors influencing the metabolism of the cytostatic agents procarbazine und cyclosphosphamide as components of the BEACOPP polychemotherapy regimen used in the treatment of Hodgkin's disease English
Translated abstract:	Abstract Language The BEACOPP polychemotherapy regimen, used as a highly effective treatment for advanced stage Hodgkin´s disease, exhibits a pronounced inter-individual variability in the extent of the hematotoxicity. This is partly due to differences concerning the individual pharmacokinetics of the administered drugs. In the present work, the renal elimination of the cytostatic agents procarbazine (PCZ) and cyclophosphamide (CP) within this regimen was studied. For the quantification of urinary concentrations of the elimination metabolite of PCZ, Nisopropylterephthalic acid (TAC), of CP and its metabolites N-dechloroethylcyclophosphamide (DCL-CP), 4-ketocyclophosphamide (4KetoCP), and carboxycyclophosphamide (CarboxyCP), analytical procedures using HPLC and LC-MS/MS were developed and validated according to international guidelines. Using these methods, 24-hour urine collections of the first three therapy cycles of patients treated with the BEACOPP regimen were analyzed. A population pharmacokinetic six-compartment model was developed for CP and its metabolites. The influence of demographic factors, of albumin and creatinine plasma concentrations, and of creatinine clearance on the individual pharmacokinetic parameters of the two cytostatics was evaluated using analysis of covariance. In a pharmacokinetic-pharmacodynamic-analysis the relationship to hematotoxicity was examined. Here, the difference in thrombocyte counts between the eighth day of therapy and before the start of the respective therapy cycle was used as a measure for toxicity. The analytes varied between the patients partly by up to 4000-fold, while there were only minor variations between the therapy cycles in a given patient. The excretion of the PCZ-metabolite TAC correlated well with the gender-adjusted creatinine clearance. However, there was no relationship between TAC excretion and hematotoxicity. Using a general linear model, more than 43 % of the interindividual variability in hematotoxicity was explained by the gender-adjusted CP dose in combination with the renal elimination of the metabolite DCL-CP, whose formation is CYP3A4 mediated. Experiments with porcine liver slices showed that the CYP3A4 model substrate midazolam can be used for investigations on the auto-induction of this metabolic step by CP in vitro. Developing a highly sensitive LC-MS/MS method for quantification of midazolam in human plasma allowed for a convenient low-dose procedure to determine CYP3A4 activity in vivo. This analytical method enables investigations on the possible role of CYP3A4 in dose individualization of CP. In summary, the investigations presented here can add to the individual dose optimization for CP in the framework of a polychemotherapy regimen, taking into account the individual enzyme activity in vivo and the factors of influence on hematotoxicity. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kasel, Dirk Dirk.Kasel@schwarzpharma.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-9190
Date:	2003
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Inorganic Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language BEACOPP , Hodgkin , Dosisindividualisierung , Cyclophosphamid, Procarbazin German BEACOPP , Hodgkin's disease , dose individualization , cyclophosphamide, procarbazine English
Date of oral exam:	5 June 2003
Referee:	Name Academic Title Hahn, Josef Prof.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/919