Aradjanski, Marijana
(2018).
The role of fibroblast growth factor 21 in different mouse models of mitochondrial dysfunction.
PhD thesis, Universität zu Köln.
Abstract
Mitochondrial dysfunction is the cause of many diseases that vary in their
complexity and clinical presentation. Flawed mitochondrial protein synthesis can
disrupt the homeostasis of the whole cell and activate different stress responses,
which are trying to outweigh the damage. Both the depletion of mitochondrial
aspartyl-tRNA synthethase (Dars2) in a tissue-specific manner and ATP-dependent
Clp protease (Clpp) in whole body, leads to the activation of versatile stress
responses. Remarkably, in both mouse models, we observed a significant increase in
the expression of a mitokine fibroblast growth factor 21 (Fgf21). This mitokine was
shown to be upregulated in many different mouse models with mitochondrial
dysfunction, however, its role has still not been clearly demonstrated.
In this study, we generated different double-deficient mouse models, in order
to access the role of FGF21 in mitochondrial dysfunction. The results have shown that
the autocrine role of FGF21 in DARS2-deficient cardiomyocytes is dispensable and
the non-cell autonomous effects of the topical DARS2 depletion are independent of
FGF21. Furthermore, with the depletion of FGF21 in whole body, we have shown
that DARS2-deficient animals are not affected, indicating that alternative signaling
pathways might be activated. Remarkably, when FGF21 was depleted in CLPP
deficient animals, we observed an increase in the markers of cardiomyopathy
suggesting importance of this mitokine in cardiac physiology.
In summary, these results have shown that FGF21 is not a key player
mediating stress responses upon strong mitochondrial deficiency, as modeled in
DARS2-deficient mice. However, this cytokine might have a more significant role in
late-onset mitochondrial diseases that are modeled by the CLPP loss, which is
featured by mild mitochondrial dysfunction. Moreover, the observed expression of
Fgf21 might be dose-dependent and therefore mirroring the severity of mitochondrial
dysfunction. In addition, there are possibly alternative players compensating for the
lack of FGF21 in mouse models with mitochondrial disease.
Item Type: |
Thesis
(PhD thesis)
|
Translated abstract: |
Abstract | Language |
---|
Mitochondriale Dysfunktionen sind die Ursache vieler Erkrankungen, die sich
in ihrer Komplexität und klinischen Repräsentation signifikant unterscheiden können.
Eine defekte mitochondriale Protein-Synthese kann die Homöostase der gesamten
Zelle beeinträchtigen und so verschiedene Stress-Reaktionen zur Schadensbegrenzung
aktivieren. Sowohl der gewebe-spezifische Verlust der mitochondrialen AspartyltRNA-
Synthethase (Dars2) als auch ein Defizit der ATP-abhängigen Clp-Protease
(Clpp) im gesamten Körper führt zu vielfältigen Stress-Reaktionen. Beiden
Mausmodellen gemeinsam ist jedoch ein signifikanter Anstieg in der Expression des
Mitokins Fibroblast growth factor 21 (Fgf21). Eine Hochregulation dieses Proteins
konnte zwar in vielen verschiedenen Mausmodellen mit mitochondrialen
Dysfunktionen beobachtet werden, seine funktionale Rolle war bislang jedoch
unbekannt.
In der vorliegenden Studie haben wir verschiedene Doppel-Knockout-
Mausmodelle generiert, um die Rolle von FGF21 in mitochondrialen Dysfunktionen
näher untersuchen zu können. Die Ergebnisse zeigen, dass FGF21 eine nur
unwesentliche autokrine Funktion in Dars2-defizienten Kardiomyozyten hat und
nicht-zell-autonomen Effekte einer Dars2-Depletion ebenso unabhängig von FGF21
verlaufen. Eine Ganzkörper-Deletion von FGF21 beeinträchtigt zwar nicht zusätzlich
den Phänotyp von Dars2-Knockout-Tieren, jedoch wurden Veränderungen im
Phosphorylierungsstatus verschiedener Proteine festgestellt, was Hinweise auf
alternative Signalmechanismen gibt. Interessanterweise führt einen Depletion von
FGF21 in CLPP-Knockout-Tieren zu einem Anstieg von Markern, welche mit einer
Kardiomyopathie in Verbindung stehen.
Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass FGF21 kein
entscheidender Faktor bei der Vermittlung der Stress-Reaktionen in Dars2-defizienten
Tieren ist. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieses Zytokin eine
signifikantere Rolle bei spät auftretenden mitochondrialen Erkrankungen spielt, wie
sie durch den Verlust von CLPP mit milder mitochondrialer Dysfunktion
veranschaulicht werden. Zudem könnte die beobachtete Expression von Fgf21 dosisabhängig
sein und somit den Schweregrad der mitochondrialen Dysfunktion
wiederspiegeln. Darüberhinaus existieren mögliche alternative Spieler, die den
XVI
Verlust von FGF21 in Musmodellen mit mitochondrialen Dysfunktionen
kompensieren könnten. | German |
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Creators: |
Creators | Email | ORCID | ORCID Put Code |
---|
Aradjanski, Marijana | marijanaaradjanski@yahoo.com | UNSPECIFIED | UNSPECIFIED |
|
URN: |
urn:nbn:de:hbz:38-92353 |
Date: |
2018 |
Language: |
English |
Faculty: |
Faculty of Mathematics and Natural Sciences |
Divisions: |
CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases |
Subjects: |
Natural sciences and mathematics |
Uncontrolled Keywords: |
Keywords | Language |
---|
fgf21 | English | mitochondria | English |
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Date of oral exam: |
22 November 2018 |
Referee: |
Name | Academic Title |
---|
Trifunovic, Aleksandra | Prof. Dr. |
|
Refereed: |
Yes |
URI: |
http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/9235 |
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