Universität zu Köln

Vus, Stefanie (2018). Präklinische Evaluation von PET Tracern für die neurologische Bildgebung. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einem der wichtigsten Diagnoseverfahren für neurologische Erkrankungen entwickelt. Dabei werden radioaktiv markierte Sonden (PET Tracer) eingesetzt, die entweder an eine krankheitsspezifische Zielstruktur binden oder auf eine krankheitsspezifische Weise verstoffwechselt werden. Somit kann der pathologische Vorgang lokalisiert und sein Schweregrad bestimmt werden. Bei fast allen neurologischen Erkrankungen treten Entzündungsprozesse auf, die mit der Expression des Inflammationsmarkers TSPO in aktivierten Mikrogliazellen einhergehen, was über radiomarkierte TSPO-Liganden visualisiert werden kann. Bei der Parkinsonschen Erkrankung kommt es darüber hinaus zu einer Verarmung des Neurotransmitters Dopamin. Um die Dopaminverarmung zu visualisieren und so die Krankheitsprogression überprüfen zu können, werden PET Tracer eingesetzt, die in den Biosyntheseweg von Dopamin eingehen. Vor der klinischen Anwendung am Patienten müssen diese Tracer jedoch höchste Anforderungen erfüllen, was die präklinische Evaluation von neu entwickelten Radiotracern unerlässlich macht. In der vorliegenden Arbeit wurde die hohe Sensitivität der PET mit der hohen Auflösung der Magnetresonanztomographie (MRT) kombiniert, um die Bildgebungseigenschaften der Aminosäure-Tracer 5- und 6-[18F]FMT und des Neuroinflammationstracers [18F]DAA1106 präklinisch zu evaluieren. Des Weiteren wurde untersucht, welchen Einfluss Faktoren wie Neuroinflammation oder die Inhibition der Aromatischen-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) auf die Biodistribution der untersuchten Aminosäure-Tracer nehmen, um Rückschlüsse auf ihre Anreicherungsmechanismen zu ziehen. Die präklinische Evaluation im Hemiparkinson- und im Apoplexiemodell der Ratte zeigte dabei, dass die neu entwickelten PET Tracer 5- und 6-[18F]FMT für die Visualisierung des Dopaminstoffwechsels und [18F]DAA1106 für die Detektion von Neuroinflammation bessere Bildgebungseigenschaften aufweisen als die klinisch etablierten Tracer 6 [18F]FDOPA und [18F]DPA714. Des Weiteren deuten die Ergebnisse auf eine unspezifische Anreicherung von 6-[18F]FDOPA in entzündeten Hirnarealen hin. Da die dopaminerge Degeneration von Parkinson-Patienten auch von Neuroinflammation begleitet wird, kann eine inflammationsbedingte Anreicherung von 6-[18F]FDOPA zur Folge haben, dass die Krankheitsprogression unterschätzt und eine falsche Diagnose gestellt wird. Die beobachteten Limitierungen von 6-[18F]FDOPA erfordern neue Dopamintracer, für die radiofluorierte Tyrosinderivate wie 5- und 6 [18F]FMT vielversprechende Alternativen darstellen. 5-[18F]FMT, das in dieser Arbeit erstmalig präklinisch eingesetzt wurde, zeigte optimale Eigenschaften hinsichtlich seiner metabolischen Stabilität und Hirngängigkeit. Darüber hinaus zeigte der Vergleich mit 6 [18F]FMT, welch großen Einfluss die Radiofluorierungsposition auf den Metabolismus von radiofluorierten Tyrosinderivaten hat. Die Evaluation des Neuroinflammationstracers [18F]DAA1106 konnte zwar dessen Eignung zur Visualisierung von Neuroinflammation sowie ein höheres spezifisches Signal als das des Referenztracers [18F]DPA714 nachweisen, Letzteres ging jedoch auch mit einer höheren Backgroundaktivität einher. Die genannten Ergebnisse belegen nicht nur, dass ständige Weiterentwicklungen bestehender Tracer notwendig sind, sondern auch, dass bereits etablierte Tracer einer kritischen Reevaluation unterzogen werden müssen, um ihren klinischen Nutzen neu zu validieren. Darüber hinaus unterstreichen sie die Komplexität der durch zahlreiche Faktoren beeinflussten Anreicherungs- und Verstoffwechslungsmechanismen der untersuchten Tracer. Die Aufklärung dieser Mechanismen war das Hauptziel dieser Arbeit und ist eine wichtige Voraussetzung für die zukünftige Entwicklung neuer spezifischer PET Tracer für die neurologische Bildgebung.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Positron emission tomography (PET) has become one of the most important diagnostic tools for neurological diseases in recent decades. The detection of disease-specific targets with the help of selective radiolabeled ligands enables the visualization of the underlying physiological or pathological processes. In almost all neurological diseases, inflammatory processes occur that are associated with the expression of the inflammation marker TSPO in activated microglial cells, which can be visualized via radiolabelled TSPO ligands. In addition to neuroinflammation, Parkinson's disease also leads to dopamine depletion of the nigrostriatal system. In order to visualize dopamine depletion and monitor disease progression, PET tracers are used that enter the biosynthetic pathway of dopamine. These PET tracers must meet the highest requirements before clinical application on patients, which makes the preclinical evaluation of newly developed radiotracers indispensable. In the present study, the high sensitivity of PET was combined with the high resolution of anatomical magnetic resonance tomography (MRI) to investigate the imaging properties of the amino acid tracers 5- and 6-[18F]FMT and the neuroinflammation tracer [18F]DAA1106. The preclinical evaluation in the hemiparkinsonian and apoplexy rat models showed their superiority over the clinically established benchmark tracers 6-[18F]FDOPA and [18F]DPA714, outperforming them in almost all investigated imaging parameters. Furthermore, the results indicate an unspecific accumulation of 6-[18F]FDOPA in inflamed brain areas. Since dopaminergic degeneration of Parkinson's patients is also accompanied by neuroinflammation, inflammation-induced accumulation of 6 [18F]FDOPA may results in underestimation of disease progression and incorrect diagnosis. The poor imaging properties of 6-[18F]FDOPA highlighted the need for new dopamine tracers for which radiofluorinated tyrosine derivatives such as 5- and 6-[18F]FMT are promising alternatives. In this context, 5-[18F]FMT‘s ability to cross the blood-brain barrier was demonstrated for the first time, as well as its excellent imaging properties and its high metabolic stability. In addition, the comparison with 6-[18F]FMT impressively demonstrated the far-reaching influence of the radiofluorination position on the metabolisation of radiofluorinated tyrosine derivatives. The evaluation of [18F]DAA1106 showed its suitability for the visualization of neuroinflammation, but the higher specific signal compared to [18F]DPA714 was also accompanied by higher background activity. Thus, the results of this work illustrate not only the need for a continuous further development, but also the importance of a critical attitude towards already clinically established PET tracers such as 6-[18F]FDOPA. The studies carried out within the course of this work illustrate the complexity of the often multifactorial enrichment mechanisms. For the future development of new theragnostic PET tracers the clarification of the underlying mechanisms is highly needed and was also the main objective of this doctoral thesis. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Vus, Stefanie stefanie.vus@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Institut für Radiochemie und Experimentelle Molekulare Bildgebung
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-94815
Date:	November 2018
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Präklinische Bildgebung, Positronen-Emissions-Tomographie, Neurodegenerative Erkrankungen, Morbus Parkinson, Neuroinflammation, Aminosäurestoffwechsel, PET Tracer, [18F]FDOPA, [18F]FMT, [18F]DPA-714, [18F]DAA1106 German preclinical imaging, positron emission tomography, neurodegnerative diseases, Morbus Parkinson, neuroinflammation, amino acid metabolism, [18F]FDOPA, [18F]FMT, [18F]DPA-714, [18F]DAA1106 English
Date of oral exam:	16 January 2019
Referee:	Name Academic Title Endepols, Heike PD Dr. Neumaier, Bernd Prof. Dr.
Funders:	Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/9481