Universität zu Köln

Büscher, Tobias ORCID: 0000-0002-5009-1479 (2020). Tissue Competition: Interplay of Mechanics, Interfaces, and Evolution. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Competitions between tissues occur frequently in living systems. Well-studied examples are the competition between different clones during development in the Drosophila wing disc and cancer, in which the tumor competes with the surrounding host tissue. The competition is affected by various biochemical and physical factors, including concentrations of nutrients and other chemicals, cell-cell communication, and geometrical constraints. In this thesis, we study the competition between different tissues regulated solely by the mechanical interactions between cells, with cancer as the biological example in mind. In particular, we focus on the role of the interface and the interactions between different cell populations including evolutionary aspects. For mechanically-regulated competition, it has been proposed that the outcome is solely determined by the homeostatic pressure, the pressure at which division and apoptosis balance. The tissue with the higher homeostatic pressure outcompetes the weaker one. Accordingly, tumorigenesis consists of subsequent rounds of takeover of the tissue by a cell population with a higher homeostatic pressure. However, experiments on growing tissue spheroids reveal that surface effects can play a dominant role in tissue growth. Cells divide preferentially at the surface and undergo apoptosis in the bulk. It turns out that similar interfacial effects play a role in the competition between cell populations and alter the evolution of a tissue. To explore the mechanics of tissue competition we employ a particle-based simulation model, in which a cell is represented by two particles which repel each other via an active growth force. Cells divide when the distance between the two particles reaches a certain threshold, while cell death occurs randomly at a constant rate. Cells interact with each other like soft sticky spheres and a dissipative particle dynamics thermostat accounts for energy dissipation and random fluctuations. First, we study the role of the adhesion between different tissues by looking at an extreme case: vanishing cross-adhesion strength. The resulting strong interfacial tension leads to segregation of the competing tissues. In a small region near the interface, the division rate of both tissues is enhanced. The enhanced division leads to a flux of cells from the interface towards the bulk, similar to growing tissue spheroids. To compensate for the influx of cells from the interface, the system pressure is always larger than each individual homeostatic pressure and both tissues undergo net apoptosis in the bulk. This results in stable coexistence between the two tissues in a variety of different structures, even for a difference in homeostatic pressure. Next, we study the evolution of a tissue under the influence of mutations which change the mechanical properties of a cell. For independent mutations, the tissue evolves towards populations with low internal adhesion and high growth-force strength, which both increase its homeostatic pressure. Motivated by the results from the previous chapter and biological evidence, we impose a coupling between the two parameters, such that a higher growth force comes at the cost of a higher adhesion strength. Interestingly, this can result in a diverging evolution in which the tissue evolves towards a very heterogeneous distribution of populations. The compartment is than occupied by cells with very different properties, coexisting in a highly dynamic state. Surprisingly, this state can be dominated by the cell population with the lowest homeostatic pressure. Competitions between two cell populations alone and a phenomenological model provide a qualitative explanation of these results. We further reveal that the rate at which mutations occur plays a minor role in the competition and only affects the evolutionary time scale. Third, we study competition on a substrate, in which we focus on the stability of the interface between the competing tissues. Cells interact with the substrate via friction, resulting in a finite stress-decay length. The interface between two identical tissues is unstable due to diffusion. Already small differences between the competing tissues suffice to arrive at a stable, almost flat interface which propagates at constant velocity. A reduced apoptosis rate results in an increased tissue viscosity. For larger viscosity of the tissue with the lower homeostatic pressure, a fingering instability emerges, reminiscent of Saffman-Taylor viscous fingering. Besides homeostatic pressure, the competition can also be driven by collective motility of one tissue directed towards the other. Small motility forces suffice to result in propagation with a stable interface. However, above a critical motility strength, protrusions of the motile tissue into the non-motile one form at a well-defined wavelength. The resulting almost sinusoidal interface pattern is remarkably stable over time, contrary to the highly dynamic fingering instability discussed before. In summary, the interplay between mechanics, evolutionary forces, and cross-interactions gives rise to interesting interfacial phenomena. This includes stable coexistence between two or many cell populations in a variety of structures and an unstable front during propagation on a substrate.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Wettbewerb zwischen Geweben tritt häufig in lebenden Systemen auf. Gut untersuchte Beispiele sind der Wettbewerb zwischen verschiedenen Klonen während der Entwicklung in der Flügelscheibe der Drosophila und Krebs, wo der Tumor mit dem umliegenden Wirtsgewebe konkurriert. Der Wettbewerb ist durch verschiedenste biochemische und physikalische Faktoren beeinflusst, einschließlich Konzentrationen von Nährstoffen und anderen Chemikalien, Zell-Zell-Kommunikation und geometrischen Einschränkungen. In dieser Dissertation untersuchen wir rein mechanisch regulierten Wettbewerb zwischen verschiedenen Geweben, mit Krebs als biologischem Beispiel im Kopf. Dabei fokussieren wir uns auf die Rolle der Grenzfläche und der Wechselwirkung zwischen verschiedenen Zellpopulationen, einschließlich evolutionärer Aspekte. Für mechanisch regulierten Wettbewerb wurde vorgeschlagen, dass das Ergebnis allein vom homeostatischen Druck bestimmt wird - dem Druck an dem sich Zellteilungen und Zellapoptose ausgleichen. Das Gewebe mit dem höheren homeostatischen Druck gewinnt gegen das Schwächere. Demzufolge besteht die Tumorentwicklung aus aufeinander folgenden Runden der Übernahme des Gewebes durch eine Zellpopulation mit einem höheren homeostatischen Druck. Experimente mit wachsenden Gewebesphäroiden zeigen jedoch, dass Oberflächeneffekte eine dominante Rolle im Gewebewachstum spielen können. Zellen teilen sich bevorzugt an der Oberfläche und vollziehen Apoptose im Kern. Es stellt sich heraus, dass ähnliche Effekte eine Rolle im Wettbewerb zwischen Zellpopulationen spielen und die Evolution des Gewebes ändern. Um die Mechanik des Gewebewettbewerbs zu untersuchen benutzen wir ein teilchenbasiertes Simulationsmodell, in welchem eine Zelle durch zwei Teilchen dargestellt wird, welche sich mit einer aktiven Wachstumskraft abstoßen. Zellen teilen sich, wenn der Abstand zwischen den beiden Teilchen einen bestimmten Schwellenwert erreicht, während Zelltod zufällig mit einer bestimmten Rate erfolgt. Zellen wechselwirken miteinander wie weiche, klebrige Kugeln und ein "dissipative particle dynamics" Thermostat berücksichtigt Energiedissipation und zufällige Fluktuationen. Wir untersuchen zuerst die Rolle der Adhäsion zwischen verschiedenen Geweben, indem wir einen Extremfall betrachten: verschwindende Adhäsion zwischen Zellen verschiedener Gewebe ("cross-adhesion"). Die resultierende starke Grenzflächenspannung führt zu einer Trennung der konkurrierenden Gewebe. In der Nähe der Grenzfläche ist die Teilungsrate beider Gewebe stark erhöht. Die erhöhte Zahl an Teilungen erzeugt einen Fluss von Zellen von der Grenzfläche ins Volumen, ähnlich zu wachsenden Gewebesphäroiden. Um den Zustrom an Zellen von der Grenzfläche zu kompensieren ist der Systemdruck immer größer als der individuelle homeostatische Druck beider Gewebe; im Mittel sterben im Volumen mehr Zellen als sich teilen. Dies resultiert in einer stabilen Koexistenz beider Gewebe mit einer Vielfalt verschiedener Strukturen, selbst bei ungleichem homeostatischen Druck. Als Nächstes untersuchen wir die evolutionäre Entwicklung eines Gewebes unter dem Einfluss von Mutationen, welche die mechanischen Eigenschaften einer Zelle verändern. Für unabhängige Mutationen entwickelt sich das Gewebe in Richtung von Populationen mit niedriger interner Adhäsion und hoher Wachstumskraft, was beides den homeostatischen Druck erhöht. Motiviert von den Resultaten des vorherigen Kapitels und biologischer Evidenz führen wir eine Kopplung zwischen den beiden Parametern ein, so dass eine höhere Wachstumskraft eine höhere interne Adhäsion bedingt. Interessanterweise kann dies zu einer divergierenden evolutionären Entwicklung führen, während der sich das Gewebe in Richtung einer sehr heterogenen Verteilung an Populationen entwickelt. Das Gewebe besteht dann aus Zellen mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften, die in einem dynamischen Zustand koexistieren. Überraschenderweise kann dieser Zustand von der Zellpopulation mit dem niedrigsten homeostatischem Druck dominiert werden. Der Wettbewerb zwischen nur zwei Zellpopulationen und ein passendes phänomenologisches Modell liefern eine qualitative Erklärung dieser Resultate. Des Weiteren zeigen wir, dass die Rate mit der Mutationen erfolgen nur eine untergeordnete Rolle im Wettbewerb spielt und lediglich die evolutionäre Zeitskala beeinflusst. Drittens studieren wir Wettbewerb auf einem Substrat, wobei wir uns auf die Stabilität der Grenzfläche fokussieren. Zellen wechselwirken mit dem Substrat durch Reibung, was eine endliche Abfalllänge mechanischer Spannungen bedingt. Aufgrund von Diffusion ist die Grenzfläche zwischen zwei identischen Geweben instabil. Jedoch sind schon kleine Unterschiede zwischen den konkurrierenden Geweben ausreichend für eine stabile, fast flache Grenzfläche, welche sich mit konstanter Geschwindigkeit fortbewegt. Eine reduzierte Apoptoserate bedingt eine erhöhte Gewebeviskosität. Bei einer höheren Viskosität des Gewebes mit dem niedrigeren homeostatischen Druck entsteht eine Fingerinstabilität, welche an das viskose Fingern der Saffman-Taylor-Instabilität erinnert. Außer durch homeostatischen Druck kann der Wettbewerb auch von kollektiver Motilität eines Gewebes in Richtung des anderen Gewebes getrieben werden. Kleine Motilitätskräfte genügen für eine Fortbewegung mit stabiler Grenzfläche. Jenseits einer kritischen Stärke der Motilität bilden sich jedoch Ausbuchtungen des beweglichen Gewebes in das Nichtbewegliche mit wohldefinierter Wellenlänge. Das resultierende, beinahe sinusförmige Muster der Grenzfläche ist zeitlich erstaunlich stabil, im Gegensatz zur zuvor diskutierten, sehr dynamischen Fingerinstabilität. Zusammengefasst führt das Zusammenspiel von Mechanik, evolutionären Kräften und Wechselwirkungen zwischen Zellen verschiedener Gewebe zu interessanten Grenzflächenphänomenen. Diese reichen von stabiler Koexistenz zwischen zwei oder mehreren Zellpopulationen in einer Vielfalt von Strukturen bis zu einer instabilen Front während der Fortbewegung auf einem Substrat. UNSPECIFIED
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Büscher, Tobias tobias.buescher@posteo.de orcid.org/0000-0002-5009-1479 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-122690
Date:	2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > Forschungszentrum Jülich
Subjects:	Physics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Homeostatic Pressure, Tissue Competition, Evolution, Interfaces, Growth, Mechanics,Biophysics English
Date of oral exam:	15 July 2020
Referee:	Name Academic Title Elgeti, Jens Dr. habil. Krug, Joachim Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/12269