Universität zu Köln

Modellierung genregulatorischer Netzwerke mit stückweise linearen Differenzialgleichungen

Gebert, Jutta (2007) Modellierung genregulatorischer Netzwerke mit stückweise linearen Differenzialgleichungen. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    Das Verständnis der Prozesse innerhalb einer Zelle auf molekularbiologischer Ebene kann helfen, Krankheiten zu verstehen und Gene beziehungsweise Proteine zu bestimmen, die eine wichtige Rolle bei diesen Krankheiten spielen. Ebenso kann die Wirkungsweise von Medikamenten bei detaillierter Kenntnis der molekularen Prozesse vorausgesagt werden. Die vorliegende Arbeit behandelt die Modellierung biochemischer Netzwerke und stellt Differenzialgleichungen zur Beschreibung der dynamischen Prozesse auf, denen chemische Reaktionskinetiken zugrunde liegen. Eine Vereinfachung der Funktionen führt zu dem Vorteil, dass das System von Differenzialgleichungen analytisch lösbar wird. Um bei genregulatorischen Netzwerken kleinere Subnetzwerke betrachten zu können, wird anhand eines graphentheoretischen sowie eines begriffsanalytischen Ansatzes, dem jeweils statistische Analysen folgen, eine Auswahl der Variablen des Differenzialgleichungssystems getroffen. Anschließend wird die Parameterschätzung für die Gleichungen mithilfe der Lösung eines Optimierungsproblems, das die Einbindung biologischen Wissens in lineare Nebenbedingungen erlaubt, durchgeführt. Ein weiterer Vorteil des Modells liegt darin, dass die aus Zeitreihen geschätzten Parameter direkte Rückschlüsse auf Abbauraten, Syntheseraten oder Regulierungsstärken zulassen. Durch entsprechende Erweiterungen ist das Modell auch auf allgemeinere biochemische Netzwerke anwendbar. Zunächst wird die Stickstoffaufnahme im Corynebacterium glutamicum unter sich ändernden Stickstoffkonzentrationen modelliert. Dieses Modell konnte zum einen zufriedenstellende Ergebnisse bezüglich existierender Experimente liefern, zum anderen erlaubte es Schlussfolgerungen über Abbaumechanismen eines der beteiligten Proteine. Eine weitere Anwendung auf reale Daten beschäftigt sich mit dem DNA Reparatursystem im Mycobacterium tuberculosis. Hier konnte aufgrund der Komponentenauswahl ein Gen identifiziert werden, das möglicherweise eine wichtige Rolle in den Regulierungen übernimmt. Den Abschluss der Arbeit bilden Überlegungen zur Visualisierung, die teilweise wieder auf begriffsanalytische Methoden zurückgreifen.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    Understanding the processes in a cell on a molecular level can help to understand diseases and to determine genes and proteins that play an important role in these diseases. Moreover, the effects of drugs can be predicted given that the molecular processes are known in detail. This thesis focuses on model building of biochemical networks. Systems of differential equations, which are based on chemical reaction kinetics, are used to describe the dynamical processes. A simplification of the functions results in the advantage that the system becomes analytically solvable. In order to select the variables for the system of differential equations two approaches for finding subnetworks of gene regulatory networks are proposed. These are a graph theoretical approach and an approach based on formal concept analysis. Both approaches are combined with a subsequent statistical analysis. Afterwards, the parameter estimation for the equations is carried out. An optimization problem with linear constraints that include mathematical formulations of biological knowledge is used. A further advantage of the model is the possibility to directly draw conclusions about regulation strengths, degradation and synthesis rates from the parameters of the equations. Extending the model enables us to carry out applications on more general biochemical networks. One of these is the nitrogen uptake in Corynebacterium glutamicum under varying nitrogen concentrations. The model provides good results concerning existing experiments and additionally enables us to draw conclusions about degradation mechanisms of a protein involved in the system. A second application focuses on the DNA repair system in Mycobacterium tuberculosis. Using the proposed methods of finding variables which determine the sytem's behavior we are able to identify a gene that might play an important role in the repair mechanism as well. The thesis concludes with a presentation of visualization techniques, which include also formal concept analysis again.English
    Creators:
    CreatorsEmail
    Gebert, Juttagebert@gmx.li
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-21124
    Subjects: Mathematics
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    genregulatorische Netzwerke, Systeme von Differenzialgleichungen, Modellbildung, formale BegriffsanalyseGerman
    gene regulatory networks, systems of differential equations, model building, formal concept analysisEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Mathematisches Institut
    Language: German
    Date: 2007
    Date Type: Completion
    Date of oral exam: 28 June 2007
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 06 Sep 2007 09:04:54
    Referee
    NameAcademic Title
    Faigle, UlrichProf. Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2112

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