Universität zu Köln

Ein neuer enantioselektiver Zugang zu marinen Diterpenoiden mit Amphilectan-Gerüst: Formale Totalsynthese des Pseudopterosin-Aglykons

Werle, Susen (2008) Ein neuer enantioselektiver Zugang zu marinen Diterpenoiden mit Amphilectan-Gerüst: Formale Totalsynthese des Pseudopterosin-Aglykons. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    Ein neuartiger und effizienter enantioselektiver Zugang zu biologisch aktiven, natürlichen Diterpenoiden mit Amphilectan-Gerüst wird beschrieben. Dabei stellt das antiinfektive (1S,4R)-7,8-Dimethoxy-11,12-dehydrocalamenen ein Schlüsselintermediat dar, welches in neun Stufen ausgehend von kommerziell erhältlichem 3-Methylveratrol hergestellt wird. Das Calamenen-Derivat selbst kann dann in nur fünf Schritten in den Dimethylether des Pseudopterosin-Aglykons überführt werden. Die wesentlichen Transformationen der vorgestellten Strategie beinhalten: (1) eine Rhodium-katalysierte enantioselektive Hydroborierung eines funktionalisierten Styrols unter Verwendung eines neuartigen Phosphit-Phosphan-Liganden mit chiraler TADDOL-Einheit, (2) eine doppelte Homologisierung der resultierenden Organobor-Zwischenstufe mit anschließender Palladium-katalysierter Suzuki-Kupplung, (3) eine bemerkenswert selektive Friedel-Crafts-artige Cyclisierung eines allylischen Acetates, (4) eine Aluminium-vermittelte Alder-En-Reaktion unter Verwendung von para-Formaldehyd, (5) eine hoch diastereoselektive Iridium-katalysierte Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Phosphinit-Oxazolin-Katalysators und (6) eine zweite (kationische) Cyclisierungsreaktion. Die vorgestellte Methodik eröffnet einen effizienten, hoch stereoselektiven Weg zu Amphilectan-Diterpenoiden des Pseudopterosin-Typs, und zwar in lediglich 14 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 10% bis zum Aglykondimethylether. Damit wurde zugleich auch eine formale Totalsynthese von Pseudopterosin A bewerkstelligt. Ferner wurde für den chirogenen Schritt der Synthese, die asymmetrische Rhodium-katalysierte Hydroborierung, eine kleine Bibliothek neuer Phosphit-Phosphan-Liganden (14 Verbindungen) getestet, wobei neben dem eigentlichen Substrat auch unfunktionalsiertes Styrol verwendet wurde. Aus diesem Screening ging ein neuartiger, chiraler TADDOL-basierter Ligand hervor, der sich als noch effizienter als (R)-BINAP erwies (93% ee vs. 89% ee).

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    A novel and efficient enantioselective access to bioactive natural diterpenoids possessing an amphilectane skeleton is described. Therefore, the antiinfective (1S,4R)-7,8-dimethoxy-11,12-dehydrocalamenene represents a key intermediate which is prepared in nine steps starting from commercially available 3-methylveratrole. The calamenene derivative itself can then be transformed into the dimethylethers of the pseudopterosin aglycone in only five steps. Key transformations of the presented strategy include: (1) a Rhodium-catalyzed enantioselective hydroboration of a functionalized styrene using a novel TADDOL-derived chiral phosphite-phosphane ligand, (2) a double homologation of the resulting organoboron intermediate with subsequent Palladium-catalyzed Suzuki coupling, (3) a remarkably selective Friedel-Crafts type cyclization of an allylic acetate, (4) an Aluminium-mediated Alder-ene reaction using para-formaldehyde, (5) a highly diastereoselective Iridium-catalyzed hydrogenation using a chiral phosphinite-oxazoline catalyst and (6) a second (cationic) cyclization reaction. Thus, the presented methodology establishes an efficient, highly stereoselective route to amphilectane diterpenoids of the pseudopterosin type in only 14 steps in an overall yield of 10% up to the aglycone dimethylether. Hence, a formal total synthesis of pseudopterosin A was successfully accomplished. Furthermore, for the chirogenic step of the synthesis, the asymmetric Rhodium-catalyzed hydroboration, a small library of new chiral phosphite-phosphane ligands (14 compounds) was screened, whereas also unfunctionalized styrene was tested beside the actual substrate. Thereby, a novel TADDOL-derived chiral ligand turned out to be even more efficient than (R)-BINAP (93% ee vs. 89% ee).English
    Creators:
    CreatorsEmail
    Werle, Susens.werle@gmx.net
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-23947
    Subjects: Chemistry and allied sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    Rh-katalysierte enantioselektive Hydroborierung, Suzuki-Kupplung, kationische Cyclisierung, Carbonyl-Alder-En-Reaktion, Ir-kataysierte HydrierungGerman
    Rh-catalyzed enantioselective hydroboration, Suzuki coupling, cationic cyclization, carbonyl-Alder-ene-reaction, Ir-katayzed hydrogenationEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Institut für Organische Chemie
    Language: German
    Date: 2008
    Date Type: Completion
    Date of oral exam: 27 May 2008
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 15 Jul 2008 11:46:00
    Referee
    NameAcademic Title
    Schmalz, Hans-GüntherProf. Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2394

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