Universität zu Köln

The role of liver p38alpha in acute and chronic inflammatory reactions

Heinrichsdorff, Jan (2010) The role of liver p38alpha in acute and chronic inflammatory reactions. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Item Type: Thesis (PhD thesis)
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    AbstractLanguage
    The liver plays an important role in body homeostasis due to its inflammatory, metabolic and synthetic functions. Cytokines control these functions by activating various intracellular signaling pathways. Activation of the nuclear factor-kB (NF-kB) pathway protects cells from TNF-induced apoptosis by inducing the expression of anti-apoptotic proteins, while sustained c-Jun amino-terminal kinase (JNK) is important for TNF-induced killing of NF-kB-deficient cells. The p38 mitogen-activated protein kinase (p38) is a member of the MAP kinase family and is activated by various inflammatory stimuli. p38 was shown to regulate cellular responses to stress and is implicated in cell proliferation, differentiation and apoptosis. To investigate the function of p38alpha in the liver during acute and chronic inflammatory conditions, mice with a liver parenchymal cell specific ablation of p38alpha were generated. Two models of inflammation, a model of acute LPS/TNF induced liver toxicity and a model of diet induced obesity were applied. Upon challenge with bacterial lipopolysaccharide (LPS), liver parenchymal cell specific ablation of p38alpha results in excessive activation of JNK. Despite increased JNK activity, p38alpha deficient hepatocytes are not sensitized to LPS/TNF induced apoptosis, suggesting that JNK activation is not sufficient to mediate TNF-induced liver damage. By contrast, LPS injection caused liver failure in mice lacking both p38α and IκB kinase 2 (IKK2) in liver parenchymal cells through decreased level of the anti apoptotic molecule c-FLIP (L). Thus, hyperactivation of JNK combined with partial inhibition of NF- κB sensitizes the liver to cytokine-induced damage, revealing a new function of p38α in collaborating with IKK2 to protect the liver from LPS/TNF-induced failure. Furthermore, deletion of the p38alpha MAPK in liver parenchymal cells results in increased insulin resistance in obese mice. p38alpha deficient livers and isolated primary hepatocytes show increased insulin resistance while liver lipids remain unaffected ruling out a possible accumulation of lipid intermediates that could negatively regulate insulin signaling. Moreover, an elevated expression of inflammatory cytokines was not detected. Increased activation of kinases including JNK, MKK4, TAK1 and ASK1 is likely to be responsible for the increased insulin resistance in p38a deficient hepatocytes. Thus, in obese mice, liver p38a might have an important function regulating glucose homeostasis by controlling the activity of kinases that might be responsible for the negative regulation of insulin signaling.German
    Die Leber spielt eine wichtige Rolle für das Gleichgewicht im Körper da sie wichtige Stoffwechselfunktionen ausübt. Neben synthetischen und exkretorischen Funktionen hat die Leber auch wichtige immunologische Aufgaben. Diese Funktionen werden vor allem von Zytokinen gesteuert. Während der nuclear factor-kB (NF-kB) Signalweg vor allem anti apoptotische Funktionen hat, und Zellen vor TNF induziertem Tod schützt, hat der c-Jun amino-terminal kinase (JNK) Signalweg proapoptotische Funktionen. Die Kinase p38α ist ein Mitglied Familie der MAP Kinasen und wird durch diverse entzündliche Reaktionen aktiviert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass p38α eine Funktion in der Zellproliferation, in der Differenzierung von Zellen und beim programmierten Zelltod hat. Ziel dieser Promotionsarbeit war es, die Rolle von p38alpha in akuten und chronisch entzündlichen Reaktionen in der Leber zu untersuchen. Hierzu wurden leberspezifische p38α knockout Mäuse generiert und in einem Model LPS/TNF induzierter akuter Leberentzündung sowie einem Model von Diät induzierter Fettleibigkeit untersucht. Nach LPS Injektion führt die leberspezifische Deletion von p38alpha zu einer verstärkten Aktivierung der MAP Kinase JNK. Die verstärkte Aktivierung von JNK führt nicht zu einer erhöhten Sensitivität für LPS/TNF induzierte Leberschädigung. Im Gegensatz dazu, führt eine LPS Injektion in Mäusen mit einer leberspezifischen Deletion für p38alpha und die IκB kinase 2 (IKK2) zu akuten Leberversagen. Folglich führt eine partielle Inhibierung von NF-kB in Kombination mit p38α Defizienz zu akuter Leberschädigung. Die Ergebnisse zeigen eine neue Rolle von p38α das zusammen mit IKK2 LPS/TNF induzierte Leberschädigungen verhindert. Darüber hinaus führt die Deletion von p38alpha in der Leber zu erhöhter Insulinresistenz in einem Model von Diät induzierter Fettleibigkeit und Insulinresistenz. p38alpha defiziente Lebern und primäre Hepatozyten zeigen eine Einschränkung von Insulin vermittelten Signalen. Dagegen hat der p38a Knockout keinen Einfluss auf Quantität und Qualität von Leberlipiden. Auch eine erhöhte Expression von entzündlichen Zytokinen in der Leber wurde nicht detektiert. Eine erhöhte Aktivität von JNK und seinen Aktivatoren MKK4, TAK1 und ASK1 scheint für die eingeschränkte Ansprechbarkeit von p38alpha defizienten Zellen durch Insulin verantwortlich zu sein. Folglich scheint die Kinase p38a in der Leber eine wichtige Funktion bei der Regulation der Glukosehomeostase zu haben, da sie eine Reihe von Kinasen reguliert die negativen Einfluss auf Insulin vermittelte Signale nehmen können.German
    Creators:
    CreatorsEmail
    Heinrichsdorff, Janheinrij1@uni-koeln.de
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-32046
    Subjects: Life sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    p38, Leber, Hepatitis, Diabetes, TNFGerman
    p38, liver, hepatitis, diabetes, TNFEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Institut für Genetik
    Language: English
    Date: 2010
    Date Type: Completion
    Date of oral exam: 24 October 2010
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 11 Nov 2010 17:15:25
    Referee
    NameAcademic Title
    Pasparakis, ManolisProf. Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/3204

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