Universität zu Köln

Synthesis and radiofluorination of putative NMDA receptor ligands

Kronenberg, Ute (2010) Synthesis and radiofluorination of putative NMDA receptor ligands. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    In the course of this work on the synthesis of radioligands for the NMDA receptor the authentic standards and labeling precursors of four compounds with an amidine structure was performed. Synthesis of the precursors followed reaction conditions given in the literature and was successful. The imidoesters used for the synthesis were obtained from their nitriles in a Pinner synthesis, while 2-hydroxybenzylamine was synthesized in a reduction of 2-hydroxybenzonitrile using borane as a reducing agent. After a coupling reaction of the amine and the imidoester in DMF using triethylamine as base the precursors were obtained in good yields and purified by crystallization from methanol. The cyclic standard compound was synthesized directly from 2-(bromo-methyl) benzonitrile and 2-hydroxybenzylamine in a ring closing reaction. Similar to the other precursors, crystallization from methanol produced a pure compound. The authentic standards were synthesized starting from salicylaldehyde. In a four step synthesis the desired ortho fluoroethoxybenzylamine was obtained in good yield. Coupling of the amine with the respective imidoester or in the case of the cyclic compound 2-(bromomethyl)-benzonitrile gave the desired product which was then purified by column chromatography or by crystallization from ethanol and water. For the labeling procedure 1-bromo-2-[18F]fluoroethane was synthesized following a previously published pathway starting from 1,2-dibromoethane. An alternative route of radiosynthesis for this prosthetic group was tested using ethyleneglycole-1,2-ditosylate. The labeling reaction was performed on one of the precursors testing both DMF and DMSO as solvents and using NaOH as base. Yields of N-(2-fluoroethoxybenzyl)-cinnamamidine were about 78 % at 80 °C after 30 minutes in DMSO. The desired product can now be synthesized in sufficient yields for in vitro and in vivo evaluation studies. Labeling on the cyclic precursor was attempted utilizing DMSO as solvent, but no product could be found.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    Im Rahmen der vorliegenden Arbeit zur Synthese von Radioliganden für den NMDA Rezeptor wurde die organische Synthese von vier Vorläufern mit Amidinstruktur zur Markierung mit Fluor-18 sowie die zugehörigen inaktiven Fluorverbindungen als chromatographische Standards entwickelt und durchgeführt. Die Synthese der Markierungsvorläufer folgte publizierten Reaktionswegen und gestaltete sich problemlos. Die für die Reaktion notwendigen Imidoester wurden in einer Pinner Reaktion hergestellt. 2-Hydroxybenzylamin wurde aus dem korrespondierenden Nitril durch Reduktion unter Einsatz von Boran gewonnen. Seine Kopplung mit den Imidoestern geschah in DMF mit Hilfe von Triethylamin. Nach Kristallisation aus Methanol erhielt man die gewünschten Produkte in hoher Reinheit. Die cylische Verbindung wurde mittels Kopplung von 2-(Brommethyl)-benzonitril mit 2 Hydroxybenzylamin gewonnen und aus Methanol umkristallisiert. Die Standardverbindungen wurden in einer Kopplungsreaktion von Imidoestern bzw. 2-(Brommethyl)-benzonitril und ortho-Fluorethoxybenzylamin erhalten. Letzteres wurde in einer vierstufigen Reaktion aus Salicylaldehyd hergestellt. Aufreinigung der Substanzen erfolgte mittels Säulenchromatographie oder durch Umkristallisation aus Ethanol und Wasser. Die trägerarme Radiosynthese der gewünschten Fluorverbindungen wurde anhand der Modellverbindung N-(2-Fluorethoxybenzyl) cinnamamidin getestet und optimiert. Die Reaktion mit 1-Brom-2-[18F]fluorethan in DMF oder DMSO unter Benutzung von Natriumhydroxid als Base ergab das gewünschte Produkt in guten bis sehr guten Ausbeuten (78 % nach 30 Minuten bei 80 °C in DMSO). Als Alternative von Dibromethan zur Herstellung von 1-Brom-2-[18F]fluorethan wurde auch Ethylenglykol-1,2-di(p-toluolsulfonat) getestet. Das gewünschte [18F]fluoralkylierte Cinnamamidin konnte mittels HPLC und DC eindeutig identifiziert werden. Das Produkt kann nun in ausreichenden Mengen zur Anwendung für in vitro und in vivo Tests produziert werden. Erste Markierungsversuche am zyklischen Markierungsvorläufer verliefen nicht erfolgreich und erfordern weitere Untersuchungen.German
    Creators:
    CreatorsEmail
    Kronenberg, UteU.Kronenberg@fz-juelich.de
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-32910
    Subjects: Chemistry and allied sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    Fluor-18, PET, Tracer, NMDA, GlutamatGerman
    Fluorine-18, PET, radiotracer, NMDA, glutamateEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Forschungszentrum Jülich
    Language: English
    Date: 2010
    Date Type: Completion
    Date of oral exam: 22 November 2010
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 09 Mar 2011 14:04:35
    Referee
    NameAcademic Title
    Coenen, Heinz H.Prof. Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/3291

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