Universität zu Köln

Transcranial magnetic stimulation combined with functional magnetic resonance imaging: From target identification to prediction of therapeutic effects in stroke patients

Diekhoff, Svenja (2011) Transcranial magnetic stimulation combined with functional magnetic resonance imaging: From target identification to prediction of therapeutic effects in stroke patients. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), particularly theta-burst stimulation (TBS), can be applied to modulate cortical excitability beyond the period of stimulation (Huang et al., 2005). Consequently, rTMS is regarded to have high therapeutic potential for treatment of various psychiatric and neurological diseases related to cortical hypo- or hyperexcitability such as stroke (Ridding & Rothwell, 2007). Whether rTMS induced effects are sufficiently robust to be useful in clinical settings is currently under intense investigation. The most challenging problem appears to be considerably high variability in rTMS induced effects both, across studies (Hoogendam et al., 2010) and individual patients (Ameli et al., 2009). Hence, the major goal of the present thesis was to improve rTMS intervention strategies in stroke patients suffering from chronic motor hand deficits by multimodal uses of (repetitive) TMS with state-of-the-art neuroimaging techniques. Sources of variance across studies are likely to be methodological in origin. They might result from different strategies to identify the cortical rTMS target position. Individual functional magnetic resonance (fMRI) data have been demonstrated to yield best spatial approximations of the most excitable TMS position compared to other techniques (Sparing et al., 2008). However, there is still a considerably large spatial mismatch between the cortical position showing highest movement-related fMRI signal and the cortical position yielding highest muscle responses when stimulated with TMS of up to 14 mm (Bastings et al., 1998; Boroojerdi et al., 1999; Herwig et al., 2002; Krings et al., 1997; Lotze et al., 2003; Sparing et al., 2008; Terao et al., 1998). The underlying cause of this spatial mismatch is unknown. Hence, the aim of the first study (Study I) of the present thesis was to test the hypothesis that the spatial mismatch between positions with highest fMRI signal change and positions with highest TMS excitability might be caused by the widely-used Gradient-Echo blood oxygenation level dependent (GRE-BOLD) fMRI technique. GRE-BOLD signal has been demonstrated to occur further downstream from the site of neural activity in large veins running on the cerebral surface (Uludag et al., 2009). Consequently, we tested the hypothesis that alternative fMRI sequences may localize neural activity (i) closer to the anatomical motor hand area, i.e. Brodmann Area 4 (BA4), and (ii) closer to the optimal TMS position than GRE-BOLD. The following alternative fMRI techniques were tested: (i) Spin-Echo (SE-BOLD) assessing blood oxygenation level dependent signal changes with decreased sensitivity for the macrovasculature at high magnetic fields (≥ 3 Tesla, Uludag et al., 2009) and (ii) arterial spin labelling (ASL), assessing local changes in cerebral blood flow (ASL-CBF) which have been shown to occur in close proximity to synaptic activity (Duong et al., 2000). GRE-BOLD, SE-BOLD, and ASL-CBF signal changes during right thumb abductions were obtained from 15 healthy young subjects at 3 Tesla. In 12 subjects, brain tissue at fMRI peak voxel coordinates was stimulated with neuronavigated TMS to investigate whether spatial differences between fMRI techniques are functionally relevant, i.e. impact on motor-evoked potentials (MEPs) recorded from a contralateral target muscle, which is involved in thumb abductions. A systematic TMS motor mapping was performed to identify the most excitable TMS position (i.e. the TMS hotspot) and the centre-of-gravity (i.e. the TMS CoG), which considers the spatial distribution of excitability in the pericentral region. Euclidean distances between TMS and fMRI positions were calculated for each fMRI technique. Results indicated that highest SE-BOLD and ASL-CBF signal changes occurred in the anterior wall of the central sulcus (BA4), whereas highest GRE-BOLD signal changes occurred significantly closer to the gyral surface where most large draining veins are located. fMRI techniques were not significantly different from each other in Euclidean distances to optimal TMS positions since optimal TMS positions were located considerably more anterior (and slightly surprisingly in premotor cortex (BA6) and not BA4). Stimulation of brain tissue at GRE-BOLD peak voxel coordinates with TMS resulted in significantly higher MEPs (compared to SE-BOLD and ASL-CBF coordinates). This was probably the case because GRE-BOLD positions tended to be located at the gyral crown, which was slightly (but not significantly) closer to the TMS hotspot position. Taken together, findings of Study I suggest that spatial differences between fMRI and TMS positions are not caused by spatial unspecificity of the widely-used GRE-BOLD fMRI technique. Hnece, other factors such as complex interactions between brain tissue and the TMS induced electric field (Opitz et al., 2011), could be the underlying cause. Identification of the cortical rTMS target position is particularly challenging in stroke patients since reorganization processes after stroke may shift both, fMRI and TMS positions in unknown direction and extend (Rossini et al., 1998). In the second study (Study II) of the present thesis, we therefore tested whether findings obtained from healthy young subjects in Study I do also apply to chronic stroke patients and older (i.e. age-matched) healthy control subjects. In this study, arterial spin labelling (ASL) was used to assess CBF and BOLD signal changes simultaneously during thumb abductions with the affected/non-dominant and the unaffected/dominant hand in 15 chronic stroke patients and 13 age-matched healthy control subjects at 3 Tesla. Brain tissue at fMRI peak voxel coordinates was stimulated with neuronavigated TMS to test whether spatial differences are functionally relevant and impact on MEPs. Systematic TMS motor mappings were performed for both hemispheres in overall 12 subjects (6 stroke patients and 6 healthy subjects). Euclidean distances between fMRI and TMS positions were calculated for each hemisphere and fMRI technique. In line with results of Study I, highest ASL-CBF signal changes were located in the anterior wall of the central sulcus (BA4), whereas highest ASL-BOLD signal changes occurred significantly closer to the gyral surface. In contrast to Study I, there were no significant differences between ASL-CBF and ASL-BOLD positions in MEPs when stimulated with neuronavigated TMS, which suggests that spatial differences (in depth) were not functionally relevant for TMS applications. In line with Study I, there were no significant differences between fMRI techniques in Euclidean distances to optimal TMS positions, since optimal TMS positions were located considerably more anterior than fMRI positions (in premotor cortex, i.e. BA6). Stroke patients showed overall larger displacements (between fMRI and TMS positions) on the ipsilesional (but not the contralesional) hemisphere compared to healthy subjects. However, none of the fMRI techniques yielded positions significantly closer to the optimal TMS position. Hence, functional reorganization may impact on spatial congruence between fMRI and TMS, but the effect is similar for ASL-CBF and ASL-BOLD. Pathomechanisms underlying stroke induced motor deficits are still poorly understood but a simplified model of hemispheric competition has been suggested, which proposes relative hypoexcitability of the ipsilesional hemisphere and hyperexcitability of the contralesional hemisphere leading to pathologically increased interhemispheric inhibition from the contralesional onto the ipsilesional hemisphere during movements of the paretic hand (Duque et al., 2005; Grefkes et al., 2008b, 2010; Murase et al., 2004). In line with the model of hemispheric competition, both increasing excitability of the ipsilesional hemisphere (Khedr et al., 2005; Talelli et al., 2007) as well as decreasing excitability of the contralesional hemisphere (Fregni et al., 2006; Di Lazzaro et al., 2008a) have been demonstrated to normalize cortical excitability towards physiological levels and/or ameliorate motor performance of the stroke affected hand. However, there is considerably high inter-individual variance and some patients may even show deteriorations of motor performance after rTMS (Ameli et al., 2009). Therefore, the aim of the third study (Study III) was to identify reliable predictors for TBS effects on motor performance of the affected hand in stroke patients, which appears essential for successful implementation of TBS in neurorehabilitation. Overall, 13 chronic stroke patients with unilateral motor hand deficit and 12 age-matched healthy control subjects were included in the study. All patients received 3 different TBS interventions on 3 different days: (i) intermittent TBS (iTBS, facilitatory) over the primary motor cortex (M1) of the ipsilesional hemisphere, (ii) continuous TBS (cTBS, inhibitory) over M1 of the contralesional hemisphere, and (iii) either iTBS or cTBS over a control stimulation site (to control for placebo effects). Motor performance was measured before and after each TBS session with 3 different motor tasks and an overall motor improvement score was calculated. All subjects participated in an fMRI experiment, in which they performed rhythmic fist closures with their affected/non-dominant and unaffected/dominant hand. A laterality index (LI), reflecting laterality of fMRI signal in cortical motor areas was calculated. Effective connectivity, i.e. the direct or indirect causal influence that activity in one area exerts on activity of another area (Friston et al., 1993a), was inferred from fMRI data by means of dynamic causal modelling (DCM). Due to relatively high inter-individual variance, neither iTBS nor cTBS was significantly different from control TBS in terms of average behavioural (or electrophysiological) changes over the group of patients. However, beneficial effects of iTBS over the ipsilesional hemisphere were predicted by a unilateral fMRI activation pattern during movements of the affected hand and by the integrity of the cortical motor network. The more pronounced the promoting influence from the ipsilesional supplementary motor area (SMA) onto ipsilesional M1 and the more pronounced the inhibitory effect originating from ipsilesional M1 onto contralesional M1, the better was the behavioural response to facilitatory iTBS applied to the ipsilesional hemisphere. No significant correlations were found for behavioural improvements following cTBS or behavioural changes of the unaffected hand. Taken together, Study III yielded promising results indicating that laterality of fMRI signal and integrity of the motor network architecture constitute promising predictors for response to iTBS. In patients in whom the connectivity pattern of the ipsilesional motor network resembled physiological network connectivity patterns (i.e. preserved inhibition of the contralesional hemisphere and supportive role of the SMA of the ipsilesional hemisphere), beneficial effects of iTBS over the ipsilesional hemisphere could be observed. In contrast, patients with severely disturbed motor networks did not respond to iTBS or even deteriorated.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS), insbesondere die Theta-Burst Stimulation (TBS), kann dazu verwendet werden, kortikale Erregbarkeit über den Stimulationszeitraum hinaus zu modulieren (Huang et al., 2005). Daher wird der rTMS ein hohes therapeutisches Potenzial für die Behandlung diverser psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen zugeschrieben, die mit einer kortikalen Hypo- oder Hyperexzitabilität einhergehen, wie es beispielsweise nach einem Schlaganfall der Fall ist (Ridding & Rothwell, 2007). Ob die durch die rTMS induzierten Effekte ausreichend robust sind, um sich im klinischen Alltag durchzusetzen, wird momentan intensiv untersucht. Die größte Herausforderung besteht möglicherweise darin, die hohe Varianz in rTMS vermittelten Effekten sowohl zwischen Studien (Hoogendam et al., 2010) als auch zwischen einzelnen Patienten (Ameli et al., 2009) zu reduzieren. Daher war das Hauptziel der vorliegenden Doktorarbeit, die Verbesserung von rTMS-Interventionsstrategien für Schlaganfallpatienten mit chronifiziertem motorischem Defizit der Hand durch die multimodale Anwendung der (repetitiven) TMS mit modernsten bildgebenden Verfahren. Die Quelle hoher Varianz über Studien hinweg ist höchstwahrscheinlich methodischen Ursprungs und könnte daraus resultieren, dass verschiedenen Strategien zur Identifizierung der kortikalen rTMS Zielposition verwendet werden. Individuelle funktionelle Magnetresonanz Tomographie (fMRT) liefert die beste räumliche Annäherung an die Position mit höchster TMS-Erregbarkeit im Vergleich zu anderen Methoden (Sparing et al., 2008). Dennoch gibt es immer noch eine relativ große räumliche Diskrepanz zwischen der kortikalen Position höchster bewegungsabhängiger fMRT-Aktivität und der kortikalen Position, die zu höchsten Muskelantworten führt wenn sie mit TMS stimuliert wird, von bis zu 14 mm (Bastings et al., 1998; Boroojerdi et al., 1999; Herwig et al., 2002; Krings et al., 1997; Lotze et al., 2003; Sparing et al., 2008; Terao et al., 1998). Die Ursache dieser räumlichen Diskrepanz ist unbekannt. Daher war das Ziel der ersten Studie (Study I) die Hypothese zu testen, dass die räumliche Diskrepanz zwischen Positionen mit höchster fMRT-Aktivität und Positionen mit höchster TMS-Erregbarkeit durch die Verwendung der weitverbreiteten Gradienten-Echo blood oxygenation level dependent (GRE-BOLD) fMRT-Methode zustande kommt. Das GRE-BOLD-Signal entsteht „stromabwärts“ von neuraler Aktivität in großen Venen, die auf der Hirnoberfläche verlaufen (Uludag et al., 2009). Daher testeten wir die Hypothese, dass alternative fMRT-Sequenzen neurale Aktivität (i) näher zum anatomischen motorischen Handareal, Brodmann Area 4 (BA4) und (ii) näher zur optimalen TMS-Position lokalisieren als GRE-BOLD. Die folgenden fMRT-Sequenzen wurden als Alternativen zu GRE-BOLD getestet: (i) Spin-Echo das den blood oxygenation level dependent Effekt (SE-BOLD) bei höheren magnetischen Feldstärken (≥ 3 Tesla) mit verringerter Sensitivität für große Gefäße misst und (ii) die arterielle Spinmarkierung (arterial spin labelling, ASL), die lokale Veränderungen im zerebralen Blutfluss (cerebral blood flow, CBF) misst, die in unmittelbarer Nähe synaptischer Aktivität entstehen (Duong et al., 2000). GRE-BOLD-, SE-BOLD- und ASL-CBF-Signalveränderungen während Abduktionsbewegungen des rechten Daumens wurden von 15 jungen gesunden Probanden bei einer Feldstärke von 3 Tesla erhoben. Bei 12 Probanden wurde außerdem Hirngewebe an der Position des fMRT-Maximums mittels neuronavigierter TMS stimuliert, um zu testen ob räumliche Unterschiede zwischen fMRT-Methoden funktionell relevant sind, das heißt einen messbaren Einfluss auf motorisch evozierte Potentiale (MEPs) haben, die vom einem kontralateralen Zielmuskel abgeleitet wurden, der an der Daumenabduktion maßgeblich beteiligt ist. Mittels TMS wurde eine systematische Kartierung des motorischen Kortex vorgenommen, anhand derer die Position höchster kortikaler Erregbarkeit (TMS hotspot) und ein sogenanntes centre-of-gravity (TMS CoG) bestimmt wurde, welches die Verteilung kortikaler Erregbarkeit des benachbarten Gewebes mitberücksichtigt. Euklidische Abstände zwischen TMS- und fMRT-Positionen wurden für jede fMRT-Methode berechnet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die höchsten SE-BOLD- und ASL-CBF-Signalveränderungen in der Vorderwand des Sulcus centralis auftreten (BA4), während höchste GRE-BOLD-Signalveränderungen signifikant näher zur Hirnoberfläche auftraten, wo die meisten großen Venen verlaufen. Die fMRT-Methoden unterschieden sich nicht signifikant bezüglich ihrer Distanz zur optimalen TMS-Position voneinander, da optimale TMS-Positionen deutlich weiter anterior (und etwas überraschend im prämotorischen Kortex (BA6) und nicht in BA4 lagen). Stimulation des Hirngewebes (das höchste GRE-BOLD-Signalveränderungen zeigte) mittels TMS resultierte in signifikant höheren MEPs im Vergleich zu den anderen beiden fMRT-Methoden. Dies war vermutlich der Fall weil GRE-BOLD-Positionen dazu tendierten auf der Gyruskuppe zu liegen und somit leicht (aber nicht signifikant) näher an der TMS hotspot position lagen. Insgesamt konnte also durch die erste Studie gezeigt werden, dass die räumliche Diskrepanz zwischen fMRT- und TMS-Positionen nicht durch die räumliche Unspezifität der weitverbreiten GRE-BOLD-Methode zustande kommt. Andere Faktoren, wie komplexe Interaktionen zwischen Hirngewebe und dem durch die TMS induzierten elektrischen Feld (Opitz et al., 2011) könnten stattdessen die Ursache darstellen. Die Identifizierung der kortikalen Zielregion für die rTMS ist bei Patienten erschwert, da nach einem Schlaganfall Reorganisationsprozesse im Gehirn stattfinden, die dazu führen können, dass sich sowohl fMRT- als auch TMS-Positionen in unbekanntem Ausmaß und in unbekannte Richtung räumlich verschieben (Rossini et al., 1998). In der zweiten Studie (Study II) der vorliegenden Doktorarbeit testeten wir daher, ob die Ergebnisse von Study I, die von jungen gesunden Probanden erhoben wurden, auf Schlaganfallpatienten und ältere (d.h. gleichaltrige) gesunde Kontrollprobanden ebenfalls zutreffen. In dieser Studie wurde die arterielle Spinmarkierung (arterial spin labelling, ASL) dazu verwendet, Veränderungen im blood oxygenation level dependent effect (BOLD) und im zerebralen Blutfluss (cerebral blood flow, CBF) simultan während Daumenabduktionsbewegungen der betroffenen/nicht-dominanten und der nicht-betroffenen/dominanten Hand zu erheben. Die Studie wurde an 15 Patienten im chronischen Stadium und 13 gleichaltrigen gesunden Kontrollprobanden bei einer Feldstärke von 3 Tesla durchgeführt. Hirngewebe an fMRT-Maximums-Positionen wurde mittels neuronavigierter TMS stimuliert, um zu testen ob räumliche Unterschiede funktionell relevant sind und sich auf MEPs auswirken. Eine systematische Kartierung beider motorischer Kortizes wurde bei insgesamt 12 Probanden (6 Schlaganfallpatienten und 6 Kontrollprobanden) mittels TMS erstellt. Euklidische Abstände zwischen fMRT- und TMS-Positionen wurden berechnet. Wie auch in Studie I, traten höchste ASL-CBF-Signalveränderungen in der Vorderwand des Sulcus centralis (BA4) auf, wohingegen höchste ASL-BOLD-Signalveränderungen signifikant näher zur Hirnoberfläche auftraten. Im Gegensatz zur ersten Studie gab es in dieser Studie keinen signifikanten Unterschied zwischen ASL-CBF- und ASL-BOLD-Positionen in durch die direkte TMS-Stimulation resultierenden MEPs, was darauf hinweist, dass signifikante räumliche Unterschiede (in Tiefe) keine funktionelle Relevanz für die TMS besaßen. Wie auch in der ersten Studie, gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den fMRT-Methoden in Euklidischen Abständen zur optimalen TMS-Position, die sich deutlich weiter anterior im prämotorischen Kortex (BA6) befand. Obwohl Patienten auf der ipsiläsionellen Hemisphäre insgesamt größere Distanzen (zwischen fMRT- und TMS-Positionen) im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden aufwiesen, lieferte keine der fMRT-Methoden Positionen die signifikant näher zur optimalen TMS-Position lagen. Daher scheinen Reorganisationsprozesse einen Einfluss auf die räumliche Kongruenz von fMRT und TMS zu haben, betreffen aber ASL-CBF ebenso wie ASL-BOLD. Der Pathomechanismus, der Schlaganfall-induzierten motorischen Defiziten zugrunde liegt, ist größtenteils noch unverstanden. Das stark vereinfachte Modell der Hemisphärenkonkurrenz postuliert eine relative Hypoexzitabiliät der ipsiläsionellen und Hyperexzitabilität der kontraläsionellen Hemisphäre, was zu einer pathologisch verstärkten Inhibition von der kontraläsionellen Hemisphäre auf die ipsiläsionelle Hemisphäre während Bewegung der betroffenen Hand führt (Duque et al., 2005; Grefkes et al., 2008b, 2010; Murase et al., 2004). Dem Modell der Hemisphärenkonkurrenz entsprechend, kann sowohl durch Erhöhung der Exzitabilität der ipsiläsionellen Hemisphäre (Khedr et al., 2005; Talelli et al., 2007) als auch durch Verringerung der Exzitabilität der kontraläsionellen Hemisphäre (Fregni et al., 2006; Di Lazzaro et al., 2008a) eine Normalisierung der kortikalen Exzitabilität hin zu einem physiologischen Gleichgewicht und/oder eine Verbesserung der motorischen Leistung der betroffenen Hand erzielt werden. Es gibt jedoch eine relativ hohe interindividuelle Varianz und einige Patienten können sogar eine verschlechterte motorische Leistung der betroffenen Hand nach rTMS aufweisen (Ameli et al., 2009). Daher war das Ziel der dritten Studie (Study III) die Identifizierung zuverlässiger Prädiktoren für die Effekte der TBS auf die motorische Leistung der betroffenen Hand von Schlaganfallpatienten, da dies ein essentieller Schritt für die Implementierung der rTMS in die Neurorehabilitation zu sein scheint. 13 Schlaganfallpatienten mit chronifiziertem motorischem Defizit der Hand und 12 gleichaltrige gesunde Kontrollprobanden nahmen an der Studie teil. Alle Patienten erhielten 3 verschiedene TBS-Interventionen an 3 verschiedenen Tagen: (i) intermittierende TBS (iTBS, fazilitierend) über dem primärmotorischen Kortex (M1) der ipsiläsionellen Hemisphäre, (ii) kontinuierliche (continuous) TBS (cTBS, inhibitorisch) über dem M1 der kontraläsionellen Hemisphäre und (iii) entweder iTBS oder cTBS über einer Kontrollstimulationsposition. Die motorische Leistung wurde vor und nach jeder TBS-Intervention mit 3 unterschiedlichen motorischen Skalen gemessen, auf denen basierend ein allgemeiner Verbesserungswert errechnet wurde. Alle Probanden nahmen an einem fMRT-Experiment teil, in dem sie rhythmische Faustschlussbewegungen mit ihrer betroffenen/nicht-dominanten und ihrer nicht-betroffenen/dominanten Hand durchführten. Ein Lateralitätsindex, der die Lateralität des fMRT-Signals in kortikalen motorischen Arealen widerspiegelt wurde berechnet. Die effektive Konnektivität, also der direkte oder indirekte kausale Einfluss, den Aktivität eines Areals auf die Aktivität eines anderen Areals ausübt (Firston et al., 1993a), wurde mittels dynamic causal modelling (DCM) aus den fMRT-Zeitreihen geschätzt. Aufgrund einer relativ hohen inter-individuellen Varianz unterschied sich weder die iTBS noch die cTBS signifikant von der Kontrollstimulation bezüglich induzierter Veränderungen in der Leistungsfähigkeit der betroffenen Hand oder Veränderungen in der Exzitabilität der ipsiläsionellen Hemisphäre über die gesamte Gruppe der Patienten hinweg. Positive Effekte der iTBS über der ipsiläsionellen Hemisphäre wurden jedoch signifikant durch ein unilaterales fMRT-Aktivierungsmuster während Bewegung der betroffenen Hand und die Integrität des motorischen Netzwerks prädiziert. Je ausgeprägter der fördernde Einfluss vom ipsiläsionellen supplementär motorischen Areal (SMA) auf den ipsiläsionellen M1 und je ausgeprägter der inhibitorische Einfluss ausgehend vom ipsiläsionellen M1 auf den kontraläsionellen M1, desto höher war die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient von der fazilitierenden iTBS über dem ipsiläsionellen M1 profitierte. Für Verhaltenseffekte nach cTBS und Verhaltenseffekte der nicht-betroffenen Hand wurden keine signifikanten Korrelationen gefunden. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der dritten Studie darauf hin, dass die Lateralität des fMRT-Signals und die Integrität des motorischen Netzwerks vielversprechende Prädiktoren für Verhaltenseffekte nach iTBS darstellen. Bei Patienten bei denen ipsiläsionelle motorische Netzwerkinteraktionen physiologisch auftretenden Netzwerkinteraktionen glichen (erhaltene Inhibition der kontraläsionellen Hemisphäre und unterstützende Rolle des ipsiläsionellen SMA), stellte sich eine Verbesserung der vom Schlaganfall betroffenen Hand ein, wohingegen Patienten mit schwer geschädigtem motorischen Netzwerk keine Veränderungen oder gar eine Verschlechterung nach iTBS zeigten.German
    Creators:
    CreatorsEmail
    Diekhoff, Svenja
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-44459
    Subjects: Life sciences
    Medical sciences Medicine
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    stroke; rehabilitation; primary motor cortex; transcranial magnetic stimulation; theta-burst stimulation; functional magnetic resonance imaging; arterial-spin labelling; dynamic causal modellingEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Zoologisches Institut
    Language: English
    Date: 20 November 2011
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 26 October 2011
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 08 Dec 2011 15:02:21
    Referee
    NameAcademic Title
    Büschges, AnsgarProf. Dr.
    Fink, GereonProf. Dr.
    Grefkes, ChristianPD Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4445

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