Müller, Steffen (2012). The catalytic asymmetric Fischer indolization and beyond. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Abstract: The synthesis of new chiral Brønsted acids and their application in the catalytic asymmetric Fischer indolization, a catalytic asymmetric 6π electrocyclization, and the kinetic resolution of homoaldols are presented. In the course of this work, synthetic routes to novel spirocyclic C2-symmetric phosphoric acids and disulfonimides were developed. These structures represent new and complementary tools for enantioselective catalysis. In the realization of a catalytic asymmetric Fischer indolization, catalyst poisoning by the basic ammonia by-product was identified as the major challenge associated with the utilization of only substoichiometric amounts of a chiral Brønsted acid promoter. Different potential solutions to this problem were explored, eventually leading to the first catalytic asymmetric Fischer indolization. This reaction enabled the efficient and highly enantioselective synthesis of 3-substituted tetrahydrocarbazoles from 4-substituted cyclohexanone-derived phenylhydrazones in the presence of a 5 mol% loading of a novel spirocyclic chiral phosphoric acid and an ion exchange resin as ammonia scavenger. Inspired by this project, another class of hydrazones, derived from α,β-unsaturated ketones, was employed as substrates for the first catalytic asymmetric 6π electrocyclization. The chiral Brønsted acid-catalyzed cyclization of these substrates – isoelectronic to the 6π electrocyclization of the pentadienyl anion – afforded 2-pyrazolines in high yields and enantioselectivities. The synthetic utility of the obtained products was exemplified by the development of some highly diastereoselective subsequent transformations. Furthermore, one of the newly developed spirocyclic phosphoric acids was identified as a highly efficient catalyst for the kinetic resolution of γ-hydroxy acetals via an intramolecular transacetalization reaction. The combination of a kinetic resolution and a parallel kinetic resolution renders this methodology highly efficient for both secondary and tertiary homoaldols. The versatility of this process was amongst others demonstrated in the enantioselective synthesis of a γ-butyrolactone natural product.

Item Type: Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:
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Kurzzusammenfassung: Die Synthese neuer chiraler Brønsted-Säuren und deren Verwendung in der katalytisch-asymmetrischen Fischer Indolisierung, einer katalytisch-asymmetrischen 6π Elektrocyclisierung sowie in der kinetischen Racematspaltung von Homoaldolen werden vorgestellt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Syntheserouten zu neuen, spirocyclischen, C2-symmetrischen Phosphorsäuren und Disulfonimiden als komplementäre Werkzeuge für die asymmetrische Katalyse erschlossen. Bei der Realisierung einer katalytisch-asymmetrischen Fischer Indolisierung stellte sich die Deaktivierung des Katalysators durch basisches Ammoniak, das als Nebenprodukt der Reaktion anfällt, als Hauptproblem für die Verwendung substöchiometrischer Mengen chiraler Brønsted-Säuren heraus. Es wurden unterschiedliche Lösungsansätze für dieses Problem untersucht, von denen schließlich einer zur Entwicklung der ersten katalytisch-asymmetrischen Fischer Indolisierung führte. Diese Reaktion ermöglichte die effiziente und hochgradig enantioselektive Synthese 3-substituierter Tetrahydrocarbazole. Die Indolisierung der Hydrazone 4-substituierter Cyclohexanone gelang in Gegenwart von 5 Mol-% einer neuen spirocyclischen chiralen Phosphorsäure und einem Ionenaustauscher zur Entfernung des Ammoniaks. In Anlehnung an dieses Projekt wurde eine andere Klasse von Hydrazonen, abgeleitet von α,β-ungesättigten Ketonen, in der ersten katalytisch-asymmetrischen 6π Elektrocyclisierung eingesetzt. Die von einer chiralen Brønsted-Säure katalysierte Cyclisierung dieser Substrate – isoelektronisch zur 6π Elektrocyclisierung des Pentadienylanions – lieferte 2-Pyrazoline in hohen Ausbeuten und Enantioselektivitäten. Der synthetische Nutzen der erhaltenen Produkte wurde in der Entwicklung hochgradig diastereoselektiver Derivatisierungen veranschaulicht. Außerdem stellte sich eine neu entwickelte spirocyclische Phosphorsäure als hervorragender Katalysator für die kinetische Racematspaltung von γ-Hydroxyacetalen mittels einer extrem leistungsstarken intramolekularen Transacetalisierung heraus. Durch die Kombination einer kinetischen Racematspaltung und einer parallelen kinetischen Racematspaltung ist diese Methode gleichsam effizient für sekundäre und tertiäre Homoaldole. Die erhaltenen Homoaldole wurden unter anderem in der enantioselektiven Naturstoffsynthese eines γ-Butyrolactons weiterverwendet.German
Creators:
CreatorsEmailORCID
Müller, Steffenmuellers@kofo.mpg.deUNSPECIFIED
URN: urn:nbn:de:hbz:38-45455
Subjects: Natural sciences and mathematics
Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:
KeywordsLanguage
organocatalysis, chiral Brønsted acids, phosphoric acids English
Organokatalyse, chiral Brønstedsäuren, PhosphorsäurenGerman
Faculty: Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions: Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Institute of Organic Chemistry
Language: English
Date: 24 January 2012
Date of oral exam: 24 January 2012
Referee:
NameAcademic Title
List, BenjaminProf. Dr.
Schmalz, Hans-GüntherProf. Dr.
Garg, Neil Prof. Dr.
Full Text Status: Public
Date Deposited: 06 Mar 2012 07:53
Funders: Fonds der Chemischen Industrie
URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4545

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