Universität zu Köln

Indian hedgehog function in skin development and tumour formation

Kakanj, Parisa (2011) Indian hedgehog function in skin development and tumour formation. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    The Hedgehog (Hh) signalling pathway plays an essential role during mammalian skin development and epidermal regeneration. Out of the three mammalian Hh homologs, Sonic hedgehog (Shh) is the best characterised Hh ligand in the skin. Shh is expressed during hair morphogenesis and is required for hair follicle formation and cyclic hair regeneration. Mutations in Shh and other components of the Hh pathway result in skin abnormalities and tumour formation, e.g. Basal Cell Carcinoma (BCC), the most common cancer in humans. Indian hedgehog (Ihh) is expressed in the sebaceous gland (SG), a hair follicle associated epidermal appendage, which secretes sebum to lubricate and protect the skin. However, an in vivo function for Ihh has not been identified in the skin. In vitro studies indicated that components of the Hh pathway are up-regulated and activity of the pathway is increased upon differentiation of human sebocytes. Furthermore, it was shown that activation of Hh signalling in basal keratinocytes promotes ectopic SG and sebaceous duct formation. Analysis of sebaceous tumours in mouse models and in humans demonstrated expression of Ihh in mature tumour cells. These observations led to the hypothesis that Ihh could be an important factor regulating differentiation and tumour formation in the skin. To address these issues, an epidermis-specific Ihh knockout (Ihh EKO) was generated. The absence of epidermal Ihh significantly inhibits proliferation in early skin development however; morphogenesis of SGs, hair follicles and the interfollicular epidermis was not altered. Importantly, a function of Ihh for tumourigenesis was identified. In particular, Ihh increases the size of tumours and induces SG and sebaceous duct fate differentiation and this was accompanied by a reduced number of follicular progenitors. In addition, Ihh signalling promoted proliferation and regulated p53 in squamous epidermal tumours. The results indicate that regulation of p53 constitutes a general function of Ihh in keratinocytes and that Ihh plays an important role in patho-physiological conditions of the skin.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    Der Hedgehog (Hh) Signalweg spielt für die Entwicklung und Regeneration der Haut der Säugetiere eine wichtige Rolle. Unter den drei Hh Liganden, Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) und Dessert Hedgehog (Dhh), ist die Rolle von Shh am besten untersucht. Shh wird im wachsenden Haarfollikel exprimiert, wo es während der Haarfollikelbildung und der zyklischen Regeneration des Haares inbesondere die Proliferation der Keratinozyten kontrolliert. Die Aktivierung des Signalweges, z.B. durch Mutationen in dem Rezeptor Patched, führt zu Störungen der Hautentwicklung und zu Tumoren, unter denen das Basalzellkarzinom (BCC) die am häufigsten auftretende menschliche Krebserkrankung darstellt. Der Ligand Ihh wird in der Talgdrüse exprimiert, die häufig mit dem Haarfollikel assoziiert vorliegt. Bisher ist über die Funktion von Ihh in der Haut wenig bekannt. In vitro Studien zeigten, dass während der Differenzierung humaner Sebozyten die Expression von Komponten und die Aktivität des Hh Signalwegs erhöht sind. Eine Aktivierung des Hh Signalwegs in der Basalschicht der Epidermis führt zur Bildung ektopischer Talgdrüsen und Talgdrüsengänge. Die Analyse von Talgdrüsentumoren beim Menschen und der Maus zeigt, dass Ptch1 und Gli1 erhöht exprimiert sind, was darauf hinweist, dass der Hh Siganlweg in diesen Tumoren aktiviert ist. Ihh wird in Talgdrüsentumoren ebenfalls stark expimiert, wohingegen Shh und Dhh nicht detektierbar sind. Diese Beobachtungen führten zur Hypothese, dass Ihh für die Proliferation, Differenzierung und Tumorbildung in der Haut von großer Bedeutung ist. Um die Funktion von Ihh in der Haut zu untersuchen, wurden Mäuse generiert, in denen Ihh spezifisch im Epithel der Haut ausgeschaltet wurde (Ihh EKO). Der Verlust von Ihh in der Haut führt zwar zu einer verringerten Proliferation in der Epidermis von jungen Tieren, jedoch wurden keine offensichtlichen morphologischen Defekte beobachtet. Im Gegensatz dazu führt der Verlust von Ihh zu reduzierter Proliferation und zu veränderter Differenzierung in Talgdrüsentumoren. In Plattenephitelkarzinomen waren in Ihh EKO Mäusen ebenfalls die Proliferation und Differenzierung der Kerationzyten deutlich verändert. Des Weiteren führt der Verlust von Ihh in der normalen Haut als auch in Tumoren zu einer nuklearen Akkumulation von p53. Die Daten zeigen deutlich, daß Ihh neben der Regulation der Differenzierung von Sebozyten eine wichtige Funktion in der Kontrolle von Proliferation und p53 Aktivität der Haut hat.UNSPECIFIED
    Creators:
    CreatorsEmail
    Kakanj, Parisapkakanj@uni-koeln.de
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-47052
    Subjects: Life sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    Ihh, p53, skin, IFE, HF, sebaceous gland, papilloma, SCC, sebaceous tumourUNSPECIFIED
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Institut für Genetik
    Language: English
    Date: 28 June 2011
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 28 June 2011
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 19 Jun 2012 13:31:12
    Referee
    NameAcademic Title
    Brüning, Jens C.Prof. Dr. med.
    Niessen, Carien M.Prof. Dr. rer. nat.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4705

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    • Indian hedgehog function in skin development and tumour formation. (deposited 19 Jun 2012 13:31:12)[Currently Displayed]

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