Universität zu Köln

Wasserstoffsulfid (H₂S) hat sich als ein zentraler gasförmiger Mediator an der Schnittstelle von Hypoxiesignalwegen, Redox-Homöostase und mitochondrialer Funktion etabliert. Die Mechanismen, durch die der H₂S-Stoffwechsel die Aktivität des hypoxieinduzierbaren Faktors (HIF-1), die organismische Widerstandsfähigkeit und die Lebensspanne beeinflusst, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Diese Arbeit untersucht drei zentrale Fragestellungen: (i) welche sulfidmetabolisierenden Enzyme die phänotypischen Konsequenzen einer HIF-1-Aktivierung in Caenorhabditis elegans vermitteln und auf welche Weise dies geschieht, (ii) wie H₂S- und Persulfidstoffwechsel mit dem Hypoxiesignalweg interagieren, um Stressresistenz und Langlebigkeit zu beeinflussen, und (iii) ob Mesna, ein von der FDA zugelassenes Thiol-Medikament, als Modulator des Sulfid-/Persulfidstoffwechsels mit protektiven Effekten bei Ischämie-Reperfusions-Schäden neu eingesetzt werden kann. Durch die Kombination von Genetik, Proteomik und funktionellen Analysen in C. elegans und Nierenzellen untersuche ich den Beitrag spezifischer Enzyme – insbesondere sqrd-1/Sqor – zur Hypoxieanpassung, mitochondrialen Umgestaltung und Arzneimittelantwort. Die genetische Analyse identifizierte sqrd-1(mr28) (Sulfid:Chinon-Oxidoreduktase) als einen Determinanten von Lebensspanne und Körpergröße in vhl-1(ok161)-Mutanten und stellte damit eine Verbindung zwischen Sulfidentgiftung und HIF-1-vermittelten Anpassungen her. Proteomische und funktionelle Analysen zeigten, dass der Verlust von sqrd-1 mitochondriale Signalwege umprogrammiert, was darauf hindeutet, dass der Sulfidfluss die oxidative Phosphorylierung direkt moduliert. Kollagenhydroxylasen und Glutathion-S-Transferasen erwiesen sich zudem als Regulatoren der Lebensspanne im vhl-1-Hintergrund und verdeutlichten die Wechselwirkung zwischen Remodeling der extrazellulären Matrix, Entgiftung und Hypoxiesignalwegen. Besonders wichtig war die Identifikation von Untereinheiten des mitochondrialen Komplexes I, die die verlängerte Lebensspanne von vhl-1(ok161)-Mutanten in einer sqrd-1-abhängigen Weise zu vermitteln scheinen. Eine Vorbehandlung mit Mesna schützte C. elegans vor Hypoxie, Proteinaggregation, Paraquat-induziertem oxidativem Stress sowie einer verkürzten Lebensspanne, wobei diese Effekte teilweise vom Sulfidstoffwechsel abhängig waren. Mechanistisch verbesserte Mesna den Redoxzustand, indem es den Glutathionpool in Richtung eines reduzierten Zustands verschob, die Akkumulation von Persulfiden förderte und mitochondriale Proteomsignaturen veränderte. In sqrd-1(mr28)-Knockout-Mutanten vermittelte Mesna sogar einen stärkeren Schutz, während die mpst-1(ok2040)-Mutation den protektiven Effekt vollständig aufhob, was auf eine enzymspezifische Modulation hinweist. In mIMCD3-Zellen verhinderte eine Mesna-Vorbehandlung den durch Paraquat induzierten Zelltod, reduzierte mitochondriale ROS und Lipidperoxidation und verbesserte die ATP-Aufrechterhaltung in einer SQOR-abhängigen Weise. Diese Ergebnisse weisen auf Mesna als einen neuartigen Modulator des Sulfid-/Persulfidstoffwechsels mit translationaler Relevanz für renale Ischämie-Reperfusions-Schäden hin. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass der Sulfidstoffwechsel ein zentraler Faktor für Hypoxieanpassung, Lebensspanne und mitochondriale Widerstandsfähigkeit ist, und positioniert Mesna als einen klinisch relevanten Kandidaten für die Wiederverwendung in Strategien zum Nierenschutz.

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