Universität zu Köln

Riemen, Sophia ORCID: 0009-0001-5638-9866 (2026). Der Einfluss der MLKL-Defizienz auf strukturelles Remodeling und Gen-Transkription im Rahmen Marfan-Syndrom assoziierter thorakaler Aortenaneurysmen. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das MFS ist eine autosomal-dominant vererbte Bindegewebserkrankung deren Grundlage eine Mutation im Fibrillin-1 Gen ist. Die klinischen Auswirkungen dieser Mutation sind vielfältig und betreffen mehrere Organsysteme. Die Lebensdauer der Patienten wird maßgeblich durch kardiovaskuläre Komplikationen beeinflusst: Hierzu gehören vor allem die Dilatation der Aortenwurzel mit der Entwicklung von TAAs und deren Dissektion. Der endgültige Pathomechanismus des MFS ist trotz intensiver Forschung noch nicht vollständig verstanden. Eine mögliche Ursache die für die Entstehung von TAAs relevant sein könnte sind inflammatorische Vorgänge, wozu auch inflammatorische Zelltodarten wie Nekroptose zählen. Daher wurde in dieser Studie ein möglicher Zusammenhang zwischen MFS und Nekroptose bei der Entstehung von TAAs untersucht. Nekroptose ist eine regulierte Form der Nekrose, einer entzündlichen Zelltodform. Nekroptose wird durch die Bindung von Tumor-Nekrose Faktor (TNF) vor allem an den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) initiiert und führt zur Ausbildung eines Komplexes aus den beiden Enzymen RIPK1 und RIPK3 (receptor-interacting protein kinases 1 und 3), dem sogenannten Nekrosom. Durch die Bildung des Nekrosoms wird RIPK3 autophosphoryliert. Aktiviertes RIPK3 phosphoryliert dann mixed lineage kinase like protein (MLKL), welches oligomerisiert und in die Plasmamembran wandert, wo es über noch nicht vollständig aufgedeckte Mechanismen zu einer Permeabilisation der Zellmembran und Destruktion der Zelle führt. Dementsprechhend ist der wichtigste Downstream-Exekutor der Nekroptose Mlkl. Es wurde ein Mausmodell mit Mlkl-mutierten beziehungsweise Mlkl-defizienten Mäusen und Mäusen mit MFS etabliert und Mlkl-Mutation und MFS etabliert, um Zusammenhänge zwischen Nekroptose und der TAA Entstehung bei MFS zu erforschen. Anhand von 12 Wochen alten Mäusen konnten in Immunhistochemischen Färbungen Anahltspunkte eine vermehrte Einwanderung von Makrophagen in die Media der Aortenwand von TAAs gefunden werden. Um die konkrete Rolle von inflammatorischem Geschehen bei der TAA-Entwicklung zu entschlüsseln, bedarf es tiefgehender Untersuchungen. Des Weiteren konnte sowohl in immunhistochemischen Färbungen, als auch in qPCRs aus ganzen Aorten und aus SMCs aus der thorakalen Aorta aus der Zellkultur eine Veränderung der extrazellulären Matrix gezeigt werden. Unter anderem führt ein gesteigertes Vorkommen von Matrixmetalloproteinasen in der Aortenwand zu einer gesteigerten Fragmentation von elastischen Fasern in der Media der Aorta. Auch andere Bestandteile der extrazellulären Matrix der Aortenwand, wie Kollagene konnten in gesteigerter Expression nachgewiesen werden. Drüber hinaus zeigte sich ebenfalls eine Veränderung im TGF--Signaling, wobei die eindrücklichste Manifestation hiervon eine gesteigerte Expression des TGF--Rezeptors ist. Dies zeigte sich sowohl in der Immunhistochemischen Färbung als auch in der qPCR der gesamten Aorta und der Zellkultur aus SMCs aus der Media der Aorta.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Riemen, Sophia sophia.riemen@gmx.de https://orcid.org/0009-0001-5638-9866 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-803785
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Marfan-Syndrom German Nekroptose German thorakales Aortenaneurysma German
Date of oral exam:	17 March 2026
Referee:	Name Academic Title Mollenhauer, Martin Privatdozent Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/80378