Universität zu Köln

Kraus, Janina (2026). Funktionelle Korrelate der gestörten Gedächtniskonsolidierung bei früher Alzheimer Erkrankung. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die vorliegende Arbeit untersucht Veränderungen der funktionellen Konnektivität während der frühen Phase der Gedächtniskonsolidierung bei Personen mit Mild Cognitive Impairment (MCI) im Vergleich zu kognitiv gesunden älteren Kontrollpersonen. Vor dem Hintergrund des demografischen Wandels und der weltweit zunehmenden Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen gewinnt die Identifikation früher funktioneller Veränderungen, die einer klinisch manifesten Alzheimer-Demenz vorausgehen, zunehmend an Bedeutung. MCI stellt dabei ein klinisch relevantes Übergangsstadium zwischen altersentsprechendem kognitivem Abbau und Demenz dar und ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung assoziiert. Da neuropathologische Veränderungen bereits Jahre vor dem Auftreten klinischer Symptome beginnen, besteht ein zentrales Ziel aktueller Forschung in der Identifikation funktioneller Biomarker, die frühe krankheitsassoziierte Prozesse abbilden. Vor allem im Hinblick auf die neuen Antikörpertherapien erhält die Früherkennung dementieller Prozesse einen besonderen Stellenwert, da diese den größten Nutzen bei frühem Einsatz verzeichnen. So könnte die Detektion von Veränderungen auf funktioneller Ebene in Zukunft einen frühen medikamentös-therapeutischen Ansatz ermöglichen und die Ausbildung relevanter Alltagsbeeinträchtigungen deutlich verzögern bzw. bestenfalls verhindern. Die theoretische Grundlage der Untersuchung bildet die Annahme, dass Gedächtniskonsolidierung nicht ausschließlich während aktiver Lern- und Abrufprozesse erfolgt, sondern insbesondere in nachfolgenden Ruhephasen durch eine Reorganisation verteilter neuronaler Netzwerke unterstützt wird. In diesen Phasen kommt es zu einer Reaktivierung zuvor enkodierter Gedächtnisinhalte sowie zu deren Integration in bestehende Wissensnetzwerke. Besonders relevant sind hierbei das Default Mode Network (DMN) sowie frontoparietale Kontrollnetzwerke, die eng mit episodischen Gedächtnisprozessen verknüpft sind. Bei MCI und in frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit wurden wiederholt Veränderungen innerhalb dieser Netzwerke beschrieben, insbesondere eine reduzierte Konnektivität im DMN sowie kompensatorische Aktivierungen präfrontaler Regionen. Vor diesem Hintergrund untersucht die vorliegende Arbeit konsolidierungsbezogene Veränderungen funktioneller Netzwerke und deren Zusammenhang mit der Gedächtnisleistung. Die Untersuchung wurde im Rahmen der klinischen Studie „Memory, Ageing and the Cholinergic System“ (MACS; EudraCT-Nr. 2008-008896-32) durchgeführt, welche die Zusammenhänge zwischen Alterungsprozessen, Gedächtnisleistung und dem cholinergen System analysiert. Die vorliegende Auswertung basiert auf dem ersten Studienarm, in dem funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), Positronen-Emissions-Tomografie (PET) sowie umfassende neuropsychologische Testverfahren kombiniert wurden. Ziel dieses multimodalen Designs war die gleichzeitige Erfassung kognitiver Leistungsparameter, funktioneller Netzwerkaktivität und biologischer Marker neurodegenerativer Prozesse. Nach Anwendung definierter Einschlusskriterien sowie Ausschluss von Datensätzen mit signifikanter Bewegungsartefaktbelastung oder unvollständiger Datenerhebung konnten 37 Teilnehmende in die Analyse eingeschlossen werden. Diese setzten sich aus 18 Personen mit MCI sowie 19 kognitiv gesunden Kontrollpersonen zusammen. Die MCI-Diagnose basierte auf etablierten klinischen Kriterien und wurde zusätzlich durch eine alzheimertypische Liquor-Biomarker-Konstellation gestützt, wodurch eine hohe Wahrscheinlichkeit einer prodromalen Alzheimer-Pathologie gewährleistet werden konnte. Die Kontrollgruppe war hinsichtlich Alter und soziodemografischer Merkmale vergleichbar und zeigte keine Hinweise auf relevante kognitive Einschränkungen. Zur Charakterisierung der kognitiven Leistungsfähigkeit wurde eine umfassende neuropsychologische Testbatterie eingesetzt, die globale Kognition, episodisches Gedächtnis, Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, subjektive Gedächtnisbeschwerden sowie affektive Symptome erfasste. Eingesetzt wurden unter anderem der Mini-Mental State Examination (MMSE), der Verbal Learning and Memory Test (VLMT), der Rey-Osterrieth Complex Figure Test (ROCF), der Trail Making Test A (TMT-A), der Brief Test of Attention (BTA), der Memory Assessment Clinic Questionnaire (MAC-Q) sowie das Beck Depression Inventory (BDI). Als primäres verhaltensbezogenes Maß der Gedächtnisleistung wurde der D′-Wert (D-prime) verwendet, der im Rahmen der Signalentdeckungstheorie die Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen Ziel- und Distraktorreizen quantifiziert. Die funktionelle Bildgebung erfolgte mittels Blood-Oxygen-Level-Dependent (BOLD)-sensitiver fMRT. Das experimentelle Paradigma bestand aus einer Enkodierungsphase, einer Wiedererkennungsaufgabe sowie zwei Resting-State-Messungen. Während der Enkodierung wurden 120 visuelle Stimuli präsentiert, die semantisch in „natürliche“ und „künstliche“ Kategorien eingeordnet werden mussten, um eine tiefe kognitive Verarbeitung sicherzustellen. Anschließend erfolgte eine erste Ruhephase (R1), gefolgt von einer Wiedererkennungsaufgabe und einer zweiten Ruhephase (R2), welche als frühe Phase der Gedächtniskonsolidierung operationalisiert wurde. Die MRT-Daten wurden mittels etablierter Standardverfahren verarbeitet. Nach Entfernung der ersten Volumina erfolgte eine Korrektur von Bewegungsartefakten, die Coregistrierung funktioneller und struktureller Daten sowie die Normalisierung in den Montreal Neurological Institute (MNI)-Standardraum. Abschließend wurden die Daten geglättet, um das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern. Zur Identifikation funktioneller Netzwerke wurde eine Independent Component Analysis (ICA) durchgeführt, die eine datengetriebene Zerlegung der BOLD-Signale in räumlich unabhängige Komponenten erlaubt. Nach Dimensionsreduktion mittels Principal Component Analysis erfolgte die Extraktion unabhängiger Komponenten über den Infomax-Algorithmus. Die Stabilität der Komponenten wurde mittels ICASSO überprüft. Insgesamt wurden 120 Komponenten identifiziert und anhand räumlicher Templates gedächtnisrelevanten Netzwerken zugeordnet, insbesondere dem ventrolateralen präfrontalen Kortex (VLPFC), dem Precuneus, dem posterioren Cingulum und medialen Temporallappenstrukturen. Die statistische Analyse umfasste intraindividuelle Vergleiche zwischen den beiden Ruhephasen sowie intergruppale Analysen zwischen MCI- und Kontrollgruppe. Ergänzend wurden Korrelationsanalysen zwischen funktioneller Konnektivität und Gedächtnisleistung durchgeführt, um die funktionelle Relevanz der Netzwerke zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten zwei zentrale Netzwerkkomponenten mit signifikanten konsolidierungsbezogenen Veränderungen: den linken VLPFC und den rechten Precuneus. Im Precuneus zeigte sich eine Zunahme der funktionellen Konnektivität während der Konsolidierungsphase im Vergleich zur Ausgangsruhephase. Als zentraler Bestandteil des Default Mode Networks ist der Precuneus eng mit episodischen Gedächtnisprozessen und der Integration autobiografischer Informationen verbunden. Die beobachtete Konnektivitätszunahme spricht für eine Beteiligung an der Reaktivierung und Stabilisierung neu enkodierter Gedächtnisinhalte. Im Gegensatz dazu zeigte der linke VLPFC eine reduzierte Konnektivität während der Konsolidierungsphase im Vergleich zur Ausgangsruhephase. Dies weist auf eine differenzielle Rolle präfrontaler Kontrollnetzwerke im Konsolidierungsprozess hin, die eher mit exekutiver Modulation als mit der eigentlichen Gedächtnisstabilisierung assoziiert sind. Die Gruppenvergleiche ergaben, dass die Kontrollgruppe eine deutlich stärkere Differenzierung zwischen Ausgangs- und Konsolidierungsphase aufwies als die MCI-Gruppe. Dies spricht für eine eingeschränkte funktionelle Flexibilität und reduzierte Netzwerkmodulation bei MCI. Solche Veränderungen werden im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen als frühe Hinweise auf eine Netzwerkdesintegration interpretiert. Die Korrelationsanalysen zeigten innerhalb der MCI-Gruppe einen positiven Zusammenhang zwischen VLPFC-Konnektivität während der Konsolidierungsphase und der Gedächtnisleistung. Personen mit höherer präfrontaler Konnektivität erzielten bessere Leistungen in Gedächtnistests. Für den Precuneus zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang mit der Gedächtnisleistung. In der Kontrollgruppe konnten keine entsprechenden Korrelationen beobachtet werden. Diese Befunde deuten darauf hin, dass insbesondere der VLPFC bei MCI eine kompensatorische Rolle in der Unterstützung eingeschränkter Gedächtnisfunktionen übernimmt. Im Rahmen der Interpretation werden diese Ergebnisse als Ausdruck eines Zusammenspiels von Netzwerkkompensation und beginnender Desintegration verstanden. Der VLPFC als Bestandteil des frontoparietalen Kontrollnetzwerks scheint verstärkt rekrutiert zu werden, um Defizite in anderen Gedächtnissystemen teilweise auszugleichen. Gleichzeitig deutet die reduzierte Netzwerkflexibilität auf eine eingeschränkte Fähigkeit zur dynamischen Modulation funktioneller Netzwerke hin. Der Precuneus als Teil des DMN zeigt konsolidierungsbezogene Aktivitätsveränderungen, jedoch ohne direkte Beziehung zur individuellen Gedächtnisleistung, was auf eine eher unterstützende als leistungsbestimmende Rolle hindeutet. Die beobachteten Ergebnisse lassen sich im Rahmen aktueller Modelle als Dysbalance zwischen Default Mode Network und frontoparietalem Kontrollnetzwerk interpretieren. Eine gestörte Interaktion dieser Systeme könnte die Grundlage für die bei MCI typischerweise beobachteten Gedächtnisdefizite darstellen und frühe pathophysiologische Veränderungen widerspiegeln. Methodische Limitationen betreffen insbesondere die indirekte Erfassung der Gedächtniskonsolidierung, da diese kein direkt messbarer Prozess ist, sondern sich über bewusste Zustände hinaus in Ruhe und Schlaf vollzieht. Die verwendete Resting-State-fMRT stellt daher lediglich eine indirekte Annäherung dar. Zudem erfasst die Studie ausschließlich eine frühe Phase der Konsolidierung unmittelbar nach der Enkodierung, während spätere Phasen unberücksichtigt bleiben. Da Konsolidierungsprozesse über Stunden bis Tage verlaufen, bildet die siebenminütige Messdauer pro Phase nur einen sehr begrenzten zeitlichen Ausschnitt ab. Diese Einschränkungen betreffen insbesondere die zeitliche Generalisierbarkeit der Befunde. Eine weitere methodische Einschränkung betrifft die statistische Auswertung. Nach Anwendung der konservativen FWE-Korrektur konnten keine signifikanten Effekte mehr nachgewiesen werden, weshalb ergänzend clusterbasierte Kriterien zur Interpretation herangezogen wurden. Diese Vorgehensweise ermöglicht eine stabilere räumliche Interpretation, ersetzt jedoch keine vollständige statistische Absicherung. Zusätzlich bleibt die Interpretation altersassoziierter Gedächtnisdefizite komplex, da sowohl intrinsische neuronale Veränderungen als auch erhöhte Störanfälligkeit während der Konsolidierung eine Rolle spielen können. Durch das Studiendesign mit altersgleicher Kontrollgruppe wurde dieser Einfluss jedoch weitgehend kontrolliert. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass bereits in frühen Stadien kognitiver Beeinträchtigungen spezifische Veränderungen funktioneller Netzwerke während der Gedächtniskonsolidierung auftreten. Insbesondere die veränderte Rolle des VLPFC und des Precuneus sowie die reduzierte Netzwerkflexibilität bei MCI sprechen für frühe Mechanismen einer beginnenden Netzwerkdesintegration, die durch kompensatorische Prozesse überlagert werden. Diese Befunde tragen zum Verständnis der neurofunktionellen Grundlagen des Übergangs von MCI zur Alzheimer-Demenz bei und unterstreichen das Potenzial funktioneller Konnektivitätsanalysen als frühzeitige Biomarker neurodegenerativer Erkrankungen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kraus, Janina Janina.kraus@mein.gmx UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-804614
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Neurologie > Klinik und Poliklinik für Neurologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Alzheimer-Erkrankung German Mild Cognitive Impairment English Funktionelle Magnetresonanztomografie German
Date of oral exam:	5 June 2026
Referee:	Name Academic Title Onur, Özgür A. Univ.-Prof. Dr. med. Schneider, Christian B. Priv.-Doz. Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/80461