Universität zu Köln

Mitschke, Benjamin ORCID: 0000-0002-2942-2448 (2024). Unleashing Reactivity by Silylation in Lewis Acid Organocatalysis. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

This thesis explores advancements in the field of Lewis acid organocatalysis, more specifically silylium catalysis and silylium asymmetric counteranion-directed catalysis. Across three chapters, the effect of silylation and deprotosilylation on various chemical species is examined, resulting in the unleashing of their reactivity. After an introduction of the conceptual framework (Chapter 1), Chapter 2 investigates the effect of silylation on nitronate anions, which led to the development of their catalytic asymmetric polarity inversion, culminating in an efficient and highly enantioselective catalytic synthesis of β-amino acids. The chapter also describes the spectroscopic characterization of the fundamental catalyst-substrate ion pair intermediate, critical for both reactivity and stereoselectivity, aided by density functional theory computations. Additionally, the direct deprotosilylation of nitroalkanes is described, serving as an inspiration for subsequent studies. Chapter 3 deconvolutes the development of silyl ketene acetal catalysis through alkyl ester deprotosilylation. Despite their high nucleophilicity and central role in asymmetric catalysis, silyl ketene acetals have been challenging to synthesize. In the first part, the silicon-catalytic Mukaiyama–Mannich reaction of alkyl esters is described. After several unsuccessful asymmetric attempts of chiral ammonium-catalyzed and chiral silane-catalyzed variants of this transformation, mechanistic guidance facilitated the disovery of silylsulfonamides as versatile reagents for the catalytic stereoselective generation of silyl ketene acetals. This effort climaxed in the development of the silylium asymmetric counteranion-directed catalysis-enabled Mukaiyama–Mannich reaction of esters, with possible implications for the whole field of Mukaiyama reactivity. Chapter 4 contains studies on silylium-catalyzed C-glysoylation reactions of arenes. It highlights the silylation of D-ribose as a pivotal step for both reactivity and stereoselectivity in a ring-opening addition of the nucleophile. Further efforts on the diastereoselective cyclization of the linear polyol products towards C-ribosides set the stage for the following total synthesis of GS-441524, the nucleoside core of the antiviral drug remdesivir, achieved in five steps from D-ribose.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Diese Dissertation erforscht Fortschritte auf dem Gebiet der Lewis-Säure-Organokatalyse, insbesondere der Silylium-Katalyse und der asymmetrischen Silylium-Gegenanion-vermittelten Katalyse. Über drei Kapitel hinweg wird der Effekt der Silylierung und Deprotosilylierung auf verschiedene chemische Spezies untersucht, was letztlich zu einer Entfesselung ihrer Reaktivität führt. Nach einer Einführung in den konzeptionellen Rahmen (Kapitel 1) untersucht Kapitel 2 die Wirkung der Silylierung auf Nitronat-Anionen, die zur Entwicklung ihrer katalytischen asymmetrischen Umpolung führte, gipfelnd in einer effizienten und hoch enantioselektiven katalytischen Synthese von β-Aminosäuren. Das Kapitel beschreibt auch die spektroskopische Charakterisierung des grundlegenden Katalysator-Substrat-Ionenpaar-Intermediats, das sowohl für Reaktivität als auch Stereoselektivität entscheidend ist, unterstützt durch Dichtefunktionaltheorie-Berechnungen. Zusätzlich wird die direkte Deprotosilylierung von Nitroalkanen beschrieben, die als Inspiration für nachfolgende Studien dient. Kapitel 3 entwirrt die Entwicklung der Silylketenacetal-Katalyse durch Deprotosilylierung von Alkylestern. Trotz ihrer hohen Nukleophilie und zentralen Rolle in der asymmetrischen Katalyse war die Synthese von Silylketenacetalen bisher eine Herausforderung. Im ersten Teil wird die siliziumkatalytische Mukaiyama–Mannich-Reaktion von Alkylestern beschrieben. Nach mehreren erfolglosen asymmetrischen Versuchen mit chiralen Ammonium-katalysierten und chiralen Silan-katalysierten Varianten dieser Transformation wurden Silylsulfonamide als vielseitige Reagenzien für die katalytische stereoselektive Erzeugung von Silylketenacetalen entdeckt. Diese Bemühungen gipfelten in der Entwicklung der durch asymmetrische Silylium-Gegenanion-vermittelte Katalyse ermöglichten Mukaiyama–Mannich-Reaktion von Estern, mit potenziellen Implikationen für das gesamte Gebiet der Mukaiyama-Reaktivität. Kapitel 4 enthält Studien zu Silylium-katalysierten C-Glykosylierungsreaktionen von Aromaten. Es hebt die Silylierung von D-Ribose als entscheidenden Schritt sowohl für die Reaktivität als auch für die Stereoselektivität bei einer ringöffnenden Addition des Nukleophils hervor. Weitere Bemühungen um die diastereoselektive Zyklisierung der linearen Polyolprodukte zu C-Ribosiden ebneten den Weg für die nachfolgende Totalsynthese von GS-441524, dem Nukleosidkern des antiviralen Medikaments Remdesivir, erreicht in fünf Schritten aus D-Ribose. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Mitschke, Benjamin benjamin.mitschke@posteo.de https://orcid.org/0000-0002-2942-2448 UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Max-Planck-Institut für Kohlenforschung
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-804879
Date:	2024
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Organic Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Organocatalysis English Silylation English
Date of oral exam:	3 September 2024
Referee:	Name Academic Title List, Benjamin Professor Dr. Schmalz, Hans-Günther Professor Dr. Kobayashi, Shū Professor Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/80487