Universität zu Köln

Stickelmann, Andreas (2026). FGFR1-3-Fusionen im nicht-kleinzelligen-Bronchialkarzinom. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Einleitung: Genfusionen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) sind selten detektierbare DNA-Alterationen in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Die Prävalenz dieser Veränderung im NSCLC liegt bei etwa 1 - 2 %. Obwohl die molekulare Landschaft des NSCLC dank Next Generation Sequencing (NGS) vielfach analysiert worden ist, fehlt es an profunden Daten, welche eine Aussage über FGF-Rezeptor-Fusionen in Lungenkarzinompatienten erlauben. Die hier vorliegende retrospektive Analyse hatte das Ziel, die klinischen Charakteristika, die begleitende Molekularpathologie und Therapieverläufe von Patienten mit FGF-Rezeptor-Fusionen und fortgeschrittenen NSCLC zu untersuchen. Ein weiteres Ziel der Analyse war es, zu prüfen, ob sich Schlussfolgerungen zum Gesamtüberleben dieser speziellen Subgruppe und unter Berücksichtigung einer zielgerichteten Thyrosinkinase-Inhibitor-Therapie ziehen lassen. Methoden: Das Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 27 Patienten mit FGFR-Genfusionen, welche im Zeitraum von Januar 2019 bis Juli 2022 diagnostiziert wurden. Alle Tumorproben von fortgeschrittenen NSCLC wurden zuerst einem Standard NGS-Screening unterzogen (LUN5- und LUN6-Panel). Waren die Proben in allen erfassten Genen als Wildtyp erfasst worden, so wurden diese einem erweiterten RNA-NGS zugeführt. Das verwendete RNA-Panel Archer® FusionPlex® umfasst FGFR1 - 3 Fusionen. Anhand von Patientenakten wurden epidemiologische, tumorspezifische und therapeutische Daten ausgewertet. Aufgrund der kleinen Patientenanzahl erfolgte vornehmlich eine deskriptive Auswertung der Patientendaten. Ergebnisse: Die vorliegende Promotionsarbeit umfasst eine Patientenkohorte mit einem medianen Erkrankungsalter von 71,6 Jahren, welches geringfügig über dem allgemeinen Erkrankungsalter von Lungenkrebspatienten in Deutschland liegt. FGFR-Genfusionen ließen sich häufiger männlichen Patienten zuordnen (70,4 % männlich vs. 29,6 % weiblich), und eine überwiegende Mehrheit der Kohorte war mit einer positiven Raucheranamnese assoziiert (96,3 %). Zwei Drittel aller Patienten mit positiver Raucheranamnese (66,7 %) wiesen bei Erstdiagnose einen erheblichen Nikotinkonsum von mehr als 20 Packungsjahren auf. Bei vier Patienten (14,8 %) lag ein Stadium IIIA vor. Zwölf Patienten (44,4 %) wiesen ein Stadium IIIB oder IIIC nach UICC auf, bei elf Patienten lag ein Stadium IV nach UICC vor (40,7 %). Histologisch dominierte in der Analyse das Plattenepithelkarzinom in 63 % aller Fälle (versus 33,3% Adenokarzinom). Der FGF-Rezeptor 3 war am häufigsten von einer Genfusion betroffen, wobei vorrangig FGFR3::TACC3 Fusionen detektiert wurden. Zudem konnten neun Fälle von FGFR1-Fusionen (33,3 %) sowie drei Fälle von FGFR2-Fusionen (11,1 %) in dieser Analyse identifiziert werden. Es fiel auf, dass FGFR1 in allen beschriebenen Genfusionen als 3'-Bindungspartner fungierte. In der hier vorliegenden Kohorte waren platinbasierte Chemotherapien die vorherrschende Behandlungsstrategie. In 76,2 % aller Patienten wurden konventionelle Chemotherapien durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren ergänzt, womit die Kombination aus beiden Therapien weiterhin als Standard in dieser Patientengruppe bestätigt werden kann. Fünf Patienten erhielten eine zielgerichtete Therapie mit dem FGFR-Inhibitor Erdafitinib. Die durchschnittliche Therapiedauer unter der TKI-Therapie betrug 5,36 Monate, jedoch waren entsprechende Patienten stark vorbehandelt. Für alle 27 Patienten der Kohorte mit FGFR-Genfusionen im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom konnte ein medianes Gesamtüberleben von 24,8 Monaten veranschaulicht werden (95 %-KI 8,6 - 41,0 Monate). Aufgrund der Seltenheit derartiger Genfusionen in nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen sind valide Überlebensdaten sowohl in der vorliegenden Kohorte als auch in der Vorliteratur nur begrenzt verfügbar, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf das Gesamtkollektiv an NSCLC-Patienten stark einschränkt. Diskussion: Die vorliegende Arbeit liefert eine Reihe an Einblicken in klinische und molekularbiologische Eigenschaften fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome mit FGFR-Genfusionen und beleuchtet aktuelle sowie potenzielle neue Behandlungsmöglichkeiten dieser Tumore. Die erhobenen Befunde lassen sich größtenteils in Einklang mit bisherigen Veröffentlichungen zu FGFR-Fusionen in soliden Tumoren bringen. Die Analyse legt nahe, dass FGFR3-Genfusionen, insbesondere FGFR3::TACC3, eine dominierende Rolle auch im NSCLC spielen. FGFR1- und FGFR2-Fusionen bleiben aufgrund ihrer niedrigen Prävalenz und begrenzter Datenlage weniger klar definiert. Darüber hinaus liefert die Untersuchung erstmalig grundlegende Daten zu Therapiestrategien bei Patienten mit einem fortgeschrittenem NSCLC und FGF-Rezeptor-Genfusionen, insbesondere auch zum Einsatz von FGFR-TKI im klinischen Alltag. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass FGFR-Inhibitoren auch bei Patienten mit vorheriger systemischer Therapie vielversprechend sein und eine mögliche Lebenszeitverlängerung bewirken können. Zukünftige Studien mit paneuropäischen Analysen sind erforderlich, um die Ergebnisse zu validieren und die Übertragbarkeit auf das Gesamtkollektiv von Tumorpatienten mit FGFR-Fusionen zu ermöglichen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Stickelmann, Andreas stickelmann-andreas@t-online.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-810250
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Lungenkarzinom, FGFR, NSCLC, Genfusionen German
Date of oral exam:	27 May 2026
Referee:	Name Academic Title von Karstedt, Silvia Universitätsprofessorin Dr. rer. nat. Nogovà, Lucia Privatdozentin Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/81025