Universität zu Köln

Der Verlust dopaminerger Neurone gilt als ein zentrales pathologisches Merkmal der Parkinson-Erkrankung und ist eng mit der Parkinsonsymptomatik verknüpft. Dennoch ist bislang unzureichend geklärt auf welche Weise die dopaminerge Degeneration die globale Organisationsstruktur und Funktion des Gehirns verändert und wie sich diese Veränderungen in der klinischen Symptomatik manifestieren. Auffällig ist vor Allem, dass Patienten mit einem vergleichbaren Dopamindefizit, sich in der klinischen Symptomatik drastisch unterscheiden können. Diese Heterogenität hat zur Entwicklung des Resilienz Konzepts geführt. Resilienz umfasst neuronale Mechanismen, die die funktionellen Folgen neurodegenerativer Prozesse abfedern können und somit erklären können warum manche Individuen trotz fortgeschrittener krankheitsbedingter Veränderungen nur wenig ausgeprägte Symptomatiken aufweisen. Ein besseres Verständnis solcher Mechanismen gilt heute als eine der zentralen Herausforderungen der Parkinson- Forschung. Vor diesem Hintergrund verfolgt diese Dissertation einen netzwerkbasierten Ansatz, um zu untersuchen, wie das Dopamindefizit bei Parkinson die Organisation und Funktion des gesamten Gehirns beeinflusst und wie diese Veränderungen mit den Symptomen der Erkrankung zusammenhängen. Ziel dieser Arbeit war es insbesondere, zwischen Veränderungen zu unterscheiden, die eine fortschreitende Schädigung des Systems widerspiegeln, und solchen, die potenziell zur Resilienz gegenüber den Folgen des Dopaminverlustes beitragen. Zu diesem Zweck wurde ein multimodaler Bildgebungsansatz gewählt, der molekulare Bildgebung zur Quantifizierung der individuellen striatalen dopaminergen Integrität mit funktioneller MRT Bildgebung zur Erfassung globaler Eigenschaften der Hirnfunktion kombiniert. Die Ergebnisse aus drei Projekten zeigen, dass in frühen Krankheitsstadien der Parkinsonerkrankung das Dopamindefizit und die motorische Symptomschwere eng mit Veränderungen der funktionellen Konnektivität auf globaler und der netzwerkspezifischer Ebene verbunden sind. Insbesondere ging ein starkes Dopamindefizit und stärkere motorische Einschränkungen mit einer reduzierten Flexibilität zwischen verschiedenen Verknüpfungszuständen von Netzwerken, sowie mit einem verminderten Wechsel in stark vernetze Verknüpfungszustände einher. Eine eingeschränkte Fähigkeit des Gehirns stark vernetze Verknüpfungszustände zu rekrutieren, könnte somit einen zentralen Mechanismus motorischer Beeinträchtigungen bei Parkinsons darstellen. Darüber hinaus zeigte das somatomotorische Netzwerk mit zunehmender pathologischer Belastung eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegenüber gezielter, artifizieller Netzwerkstörungen, die mit einer besseren motorischen Leistungsfähigkeit assoziiert war. Dieser Zusammenhang war besonders ausgeprägt bei Personen mit höherer lebenslanger körperlicher Betätigung. Das weist darauf hin, dass Verhaltensfaktoren aus unserem früheren Leben die Netzwerkeigenschaften dauerhaft beeinflussen und Resilienz Kapazität positiv unterstützen können. Insgesamt verdeutlichen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Folgen des Dopaminverlusts bei Parkinson komplexe Veränderungen in der dynamischen Organisation und Architektur großer funktioneller Hirnnetzwerke umfassen. Diese prägen die motorischen Einschränkungen der Betroffenen individuell und im Rahmen dieser Arbeit wurde eine dieser Veränderungen der Netzwerkeigenschaften (i.e. die gesteigerte Widerstandsfähigkeit gegen Netzwerkstörungen) sogar als potenzieller Resilienz fördernder Mechanismus eingeordnet. Seine zusätzliche Assoziation mit Lebensstilfaktoren unterstreicht die klinische Relevanz solcher Netzwerkanalysen. Sie stellen damit eine wertvolle intermediäre Ebene zwischen molekularer Pathologie und klinischer Manifestation dar, die spezifischere Ansatzpunkte für zukünftige therapeutische und lebensstilbasierte Interventionen bei Parkinson liefern kann.

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