Universität zu Köln

Pfeiffer, Pauline (2026). Charakterisierung der Auswirkungen der Cd79b p.Y195H-Mutation im DLBCL-Mausmodell. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das diffus großzellige B Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine biologisch und klinisch heterogene Erkrankung, deren Pathogenese maßgeblich durch genetische Veränderungen in zentralen Signalwegen der B Zelle bestimmt wird. Insbesondere der MCD/C5-Subtyp ist durch eine hohe Frequenz aktivierender MYD88-Mutationen sowie anti-apoptotischer BCL2-Aberrationen gekennzeichnet. Zusätzlich finden sich in diesem Subtyp häufig Mutationen in CD79B, einer zentralen Komponente des B Zell-Rezeptor (BCR), die mit einer chronisch aktiven BCR-Signalgebung assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit war es, die funktionellen Auswirkungen der CD79B-Mutation auf die B Zell-Entwicklung, die BCR-Regulation und die Lymphomagenese in einem präklinischen Mausmodell zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde ein Cd79b p.Y195H-Knock-in-Mausmodell generiert und sowohl isoliert als auch in Kombination mit einem etablierten Myd88/BCL2-getriebenen DLBCL-Mausmodell analysiert. Akute Effekte der Mutation wurden mittels durchflusszytometrischer Analysen der BCR-Internalisierung untersucht, während chronische Effekte auf Organmorphologie, B Zell-Subpopulationen, Serum-Immunglobulinspiegel und Tumorentwicklung im Langzeitverlauf erfasst wurden. Die Untersuchungen zeigten, dass die Cd79b-Mutation zu einer signifikant verminderten konstitutiven BCR-Internalisierung führt, während die ligandenvermittelte Internalisierung nach BCR-Quervernetzung weitgehend erhalten bleibt. Diese Befunde deuten auf eine selektive Beeinträchtigung der basalen BCR-Regulation hin. In der chronischen Analyse ergaben sich hingegen keine Hinweise auf eine beschleunigte Lymphomagenese oder eine erhöhte Tumorlast durch die zusätzliche Cd79b-Mutation im Myd88/BCL2-Hintergrund. Auch Milzgröße, Keimzentrumsstruktur sowie die histologischen und immunphänotypischen Eigenschaften der Tumoren wurden durch die Mutation nicht wesentlich beeinflusst. Auf der Ebene der B Zell-Entwicklung zeigte sich jedoch eine veränderte Zusammensetzung einzelner B Zell-Subpopulationen mit teilweise reduzierten B Zell-Zahlen, was auf einen Einfluss der Cd79b-Mutation auf frühe Entwicklungs- und Toleranzprozesse hindeutet. Hinsichtlich der Serum-Immunglobulinspiegel zeigte sich ein Trend zu erhöhten IgM-Spiegeln in Cd79b-mutierten Tieren. Die analysierten Tumoren wiesen einen post-Keimzentrums- Plasmablasten -Phänotyp auf. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Cd79b-Mutation zwar funktionelle Auswirkungen auf die BCR-Regulation hat, im untersuchten Mausmodell jedoch nicht ausreicht, um die Myd88/BCL2-getriebene Lymphomagenese weiter zu beschleunigen. Die Daten legen nahe, dass eine frühzeitige Verstärkung der BCR-Signalgebung im Rahmen der B Zell-Entwicklung durch Toleranzmechanismen kompensiert werden kann. Obwohl die Cd79b-Mutation bereits früh zu einer verstärkten BCR-Signalgebung führt, scheinen die betroffenen B Zellen während ihrer Entwicklung durch natürliche Kontrollmechanismen entweder eliminiert oder funktionell abgeschwächt zu werden, sodass ein potenziell proonkogener Effekt der Cd79b-Mutation funktionell kompensiert werden kann und nicht zu einer beschleunigten Lymphomentstehung führt. Damit liefert die Arbeit wichtige Einblicke in die kontextabhängige Rolle von Cd79b-Mutationen und unterstreicht die Bedeutung des Entwicklungszeitpunkts genetischer Veränderungen für die Lymphomentstehung.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Pfeiffer, Pauline UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-813631
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language DLBCL German Cd79b German
Date of oral exam:	14 July 2026
Referee:	Name Academic Title Reinhardt, Christian Universitätsprofessor Dr. med. Hübel, Kai Professor Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/81363