Universität zu Köln

Braun, Feodor (2019). Multimodale radioaktive Konstrukte zur Diagnostik und Therapie von Mamma- und Prostatakarzinomen. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Prostata- und Brustkrebs gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Neben den konventionellen Behandlungsmethoden, wie der Resektion von lokalen Tumoren, Strahlen-, Hormon- und Chemotherapie, finden auf dem Tracerprinzip basierte, zielgerichtete Radionuklidbehandlungen immer mehr Anwendung. Durch die Entwicklung von neuen hochpotenten Vehikelmolekülen können Radionuklide noch wirksamer in das Tumorgewebe eingeschleust und je nach Radionuklid für Diagnose- bzw. Therapiezwecke verwendet werden. Im Zuge dieser Arbeit sollen hochpotente biologisch aktive Substanzen (Liganden) für die Markierung mit therapeutischen bzw. diagnostischen Radionukliden modifiziert werden. Desweiteren sollten die so erhaltenen Vehikelmoleküle auf ihre Anwendbarkeit als Vektoren gegen prostata- bzw. brustkrebsspezifische Targets wie Androgen- (AR) bzw. Estrogenrezeptoren (ER) untersucht werden. Als AR-Ligand wurde die nicht steroidale, irreversibel bindende Verbindung EPI-046 verwendet. Als ER-Ligand wurde das native Hormon 17β-Estradiol und eine hoch affine modifizierte Form desselben, 11α-Ethyl-17β-estradiol verwendet. Die AR bzw. ER-Liganden wurden mit DOTA-Chelatoren gekoppelt, mit 177-Lu bzw. 68-Ga markiert und auf die Stabilität der Markierungsprodukte untersucht. Für die Affinitätsbeurteilung der radioaktiv markierten Estrogenkonstrukte erfolgte sowohl mittels eines speziell dafür entwickelten Bindungsassays, als auch mittels eines kommerziell erhältlichen Fluoreszenz-Depolarisationsassays (FD Assay). Für die Beurteilung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Radiotracern, wurde ein in ovo Assay etabliert. Die Androgen- bzw. Estrogenliganden konnten über einen PEG3-Spacer mit einem DOTA-Chelator gekoppelt werden. Die 177-Lu bzw. 68-Ga Markierung konnte mit einer chemischen Reinheit von >96% und einer spezifischen Aktivität von 40 MBq/nmol durchgeführt werden. Die Stabilität der neunen Radiovektoren im Humanserum betrug nach 48 h >92%. Im Fall der DOTA-modifizierten Estrogene konnten deutliche Affinitätsverluste zum ER festgestellt werden. Nichtsdestotrotz wies das hochaffine 11α-Ethyl-17β-estradiol-PEG3-DOTA eine ausreichend hohe Affinität mit einem Kd-Wert von 24 nM auf. Die Untersuchung der Pharmakokinetik des EPI-PEG3-DOTA in ovo ergab eine Anreicherung der Substanz im AR-positiven Tumorgewebe. Die Verbindungen „EPI“ und 11α-Ethyl-17β-estradiol stellen vielversprechende Liganden für die zielgerichtete Radionuklidbehandlung dar. Die ersten Ergebnisse sind vielversprechend weisen allerdings noch viel Verbesserungspotential auf.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Prostate and breast cancer are among the most common cancers worldwide. In addition to conventional treatments such as resection of local tumors, radiation, hormone and chemotherapy, targeted radionuclide treatments are finding increasing application. Through the development of new highly potent vehicle molecules, radionuclides can be more efficiently introduced into the tumor tissue and used, depending on the radionuclide, for diagnostic or therapeutic purposes. In the course of this work highly potent biologically active substances (ligands) should be chemically modified for radionuclide labelling by therapeutic or diagnostic radionuclides. Furthermore, the vehicle molecules should be tested for their suitability as vectors against prostate or breast cancer specific targets such as androgen (AR) or estrogen receptors (ER). As the AR ligand, the non-steroidal, irreversibly binding compound EPI-046 was used. As ER ligands were used the native hormone 17β-estradiol and a highly affine modified form thereof, 11α-ethyl-17β-estradiol. The AR and ER ligands were coupled with DOTA chelators, labeled with 177-Lu and 68-Ga and assayed for their stability in vitro. The affinity assessment of the radiolabelled estrogen constructs was carried out by a binding assay specially developed for this purpose and by a commercially available fluorescence depolarization assay (FD assay). For the evaluation of the pharmacokinetic properties of radiotracers, an in ovo assay was established. The androgen and estrogen ligands could be coupled via a PEG3 spacer with a DOTA chelator. The 177-Lu or 68-Ga labeling could be performed with a chemical purity of >96% and a specific activity of 40 MBq / nmol. The stability of the radiolabelled estrogen constructs in the human serum was >92% after 48 h. In the case of the DOTA-modified estrogens, significant affinity losses to the ER were found. Nonetheless, the high affinity 11α-ethyl-17β-estradiol PEG3 DOTA had a sufficiently high affinity with a Kd value of 24 nM. The compounds EPI and 11α-ethyl-17β-estradiol are promising ligands for targeting radionuclide treatment. The first results are promising, but there is still much room for improvement. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Braun, Feodor feodor.braun@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-117769
Date:	2019
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Biochemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Estrogen Receptor Ligand German Androgen Receptor Ligand German Prostatakrebs German Brustkrebs German
Date of oral exam:	29 October 2019
Referee:	Name Academic Title Neundorf, Ines Prof.in Dr. Mohr, Fabian Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/11776