Universität zu Köln

Paß, Thomas (2020). Mitochondrial Dysfunction in Dopaminergic Neurons and the Impact on Neurodegeneration in Parkinson's disease. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder affecting ~1% of the population above 60 years. It is primarily characterized by severe motor deficits following the progressive and selective loss of dopaminergic neurons (DaNs) in the substantia nigra pars compacta (SNc). Non-motor symptoms, such as hyposmia and depression, further arise in a prodromal manner. Mitochondrial dysfunction plays an essential role for the loss of SNc DaNs, as evidenced by mitochondrial complex I impairing toxins, an especially high accumulation rate of mitochondrial DNA (mtDNA) deletions as well as the wide variety of mitochondrial-related gene mutations in familial forms of PD. Given that neighboring DaNs in the ventral tegmental area (VTA) are relatively spared from neurodegeneration, however, cell type specific factors must additionally contribute to the selective vulnerability in PD. In this work, data of three manuscripts are presented, confirming that distinct DaN populations respond differently to mitochondrial dysfunction following inactivation of mitochondrial transcription factor A (TFAM) in mice. In the olfactory bulb (OB), only small anaxonic DaNs (SCs) are mildly reduced in numbers, which is however associated with severe olfactory dysfunction and suggests a putative role for OB DaNs in the development of PD-related hyposmia. The midbrain reveals progressive and exclusive loss of SNc DaNs, which is accompanied by a severe decline of motor function. In contrast to the VTA, DaNs in the SNc die through a detrimental imbalance in the mitochondrial redox system, triggered by enhanced intracellular Ca2+ loads. Whereas SNc DaNs perish due to the rapid and continuous loss of mtDNA upon TFAM inactivation, they can adapt to impaired mtDNA replication, demonstrated after the expression of a mutated variant of the mitochondrial helicase TWINKLE (K320E). Despite similar severe neurodegeneration of both SNc and VTA DaNs, aged SNc DaNs preserve striatal innervation and thereby normal motor performance. Conversely, VTA DaN projections are lost, causing depressive-like behavior in these animals. Thus, identification and stimulation of ongoing compensatory mechanisms in aged SNc DaNs of K320E-TwinkleDaN mice host the potential to help the small number of remaining SNc DaNs in PD patients to escape from cell death and concurrently to recover motor performance through enhanced striatal innervation.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Mitochondriale Dysfunktion in Dopaminergen Neuronen und Ihr Einfluss auf die Neurodegeneration bei Morbus Parkinson German
Translated abstract:	Abstract Language Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine neurodegenerative Erkrankung und betrifft rund 1% der Bevölkerung über 60 Jahre. Sie äußert sich vor allem durch die motorischen Ausfälle infolge des progressiven und selektiven Verlusts von dopaminergen Neuronen (DaNs) in der substantia nigra pars compacta (SNc). Nichtmotorische Symptome, wie Geruchsverlust und Depression, treten dabei zusätzlich prodromal auf. Die mitochondriale Dysfunktion spielt beim Verlust von SNc DaNs eine entscheidende Rolle, wie durch Toxine, die den mitochondrialen Komplex I beeinträchtigen, einer sehr hohen Akkumulationsrate von mitochondrialen DNA (mtDNA) Deletionen sowie einem breiten Spektrum an mitochondrial-bezogenen Genmutationen bei familiären PD-Fällen gezeigt wird. Die Tatsache, dass benachbarte DaNs im ventralen tegmentalen Areal (VTA) vom Zelltod nahezu verschont bleiben, legt jedoch nahe, dass zusätzliche, zelltypspezifische Faktoren zu der selektiven Vulnerabilität bei PD beitragen. In dieser Arbeit werden die Daten dreier Manuskripte dargestellt, welche zeigen, dass DaNs verschiedener Populationen unterschiedlich auf mitochondriale Dysfunktion reagieren, die auf der Inaktivierung des mitochondrialen Transkriptionsfaktors A (TFAM) in Mäusen beruht. Im olfaktorischen Bulbus (OB) sind lediglich kleine, anaxonische DaNs (SCs) zahlenmäßig leicht reduziert, was jedoch mit einer schweren olfaktorischen Dysfunktion assoziiert ist und eine mutmaßliche Rolle von OB DaNs beim PD-bezogenen Geruchsverlust vermuten lässt. Das Mittelhirn zeigt hingegen einen progressiven und alleinigen Verlust von SNc DaNs, der mit einer starken Abnahme der motorischen Leistung einhergeht. Im Gegensatz zum VTA sterben DaNs der SNc durch ein verheerendes Ungleichgewicht im mitochondrialen Redox-System, das durch einen zu hohen Ca2+-Gehalt in ebendiesen Zellen ausgelöst wird. Während SNc DaNs somit infolge eines schnellen sowie kontinuierlichen Verlusts von mtDNA sterben, können sie sich an eine Störung der mtDNA Replikation, in Form einer mutierten Variante der mitochondrialen Helikase TWINKLE (K320E), anpassen. Trotz schwerer Neurodegeneration sowohl von SNc als auch VTA DaNs schaffen es die überlebenden SNc DaNs ferner die striatale Innervierung und somit die motorische Aktivität der Mäuse zu erhalten. Auf der anderen Seite hingegen, verlieren VTA DaNs ihre Projektionen, was schließlich einen depressiven Phänotyp hervorruft. Somit könnten die kompensatorischen Mechanismen, die in den SNc DaNs alter K320E-TwinkleDaN Mäuse vonstattengehen, dazu verwendet werden, die geringe Anzahl überlebender SNc DaNs in PD-Erkrankten vor dem Tod zu bewahren und zugleich die motorische Leistung durch neue striatale Innervierungen wiederherzustellen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Paß, Thomas thomas.pass@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-121302
Date:	2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Medicine > Physiologie und Pathophysiologie > Institut für Vegetative Physiologie
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Morbus Parkinson German Mitochondrien German Dopaminerge Neurone German Mitochondriale Dysfunktion German Mitochondriale DNA German Mittelhirn German Substantia Nigra Pars Compacta German Bulbus Olfaktorius German
Date of oral exam:	17 July 2020
Referee:	Name Academic Title Kloppenburg, Peter Prof. Dr. Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr. Rugarli, Elena UNSPECIFIED Wiesner, Rudolf UNSPECIFIED
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/12130