Evolution of Genetic Networks - Kölner UniversitätsPublikationsServer

Willmann, Stana (2005). Evolution of Genetic Networks. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Thesis (PhD thesis)

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Evolution Genetischer Netzwerke	German

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Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung der Struktur und Evolution genetischer regulatorischer Sequenzen. Die Regulierung eines Gens ist abhängig von der Bindung von Transkriptionsfaktoren an spezifische Bindungsstellen in regulatorischen Regionen der Gene. Die Entstehung solcher Bindungsstellen sowie kooperative Effekte zwischen Ihnen sind die grundlegenden Komponenten der Evolution komplexer regulatorischer Netzwerke. Wir untersuchen ein theoretisches Modell für die Evolution der Sequenzen von Bindungsstellen, das punktweise Mutationen, Selektion und genetische Drift beinhaltet. Unter verwendung von Fitness-Landschaften, die auf empirischen Daten basieren demonstrieren wir, daß selektive sweeps neue Bindungsstellen für einen gegebenen Transkriptionsfaktor generieren können. Wir entwickeln einen Algorithmus, der auf positionsabhängigen Gewichtsmatrizen basiert, um Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren zu identifizieren. Parallel dazu verwenden wir andere Bewertungsschemata zu Vergleichszwecken. Wir führen eine rechnergestütze Suche nach korregulierten Genen sowohl auf Inter- (Mensch) als auch Intra-Spezies Ebene (Mensch und Maus) durch. Es ist bekannt, daß der HIV-1 Promoter schnell mutiert. Deshalb versuchen wir, die Sktruktur der Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen zu bestimmen, mit dem Ziel, mögliche Bindungsstellen zu identifizieren, für die noch keine experimentellen Hinweise bekannt sind. Die Aufklärung dieser Struktur führt nicht nur zum Auffinden aller bisher bekannten Bindungsstellen, sondern liefert Hinweise auf eine neue Bindungsstelle, nach der nun experimentell gesucht wird. Unter Verwendung regulatorischer HIV-1 Sequenzen konstruieren wir einen konsistenten phylogenetischen Stammbaum. Wir beobachten hier eine grosse Anzahl von Punktmutationen, aber wenige insertions und deletions. Lange Zweige des phylogenetischen Stammbaums werden als Entstehung neuer Subtypen gesehen. Wir führen eine differentielle Analyse der Mutationen entlang des Stammbaums durch, und zwar sowohl für solche Teilsequenzen, die mögliche Bindungsstellen enthalten, als auch für den Hintergrund. Diese Studie hat eine erhöhte Rate von Substitutionen pro Nukleotid für die Regionen entlang der Inter-Subtyp Zweige der Phylogenie gezeigt, was konsistent ist mit positiver Selektion für Anderungen innerhalb der Bindungsstellen. Eine plausible Abschätzung des Verhältnisses von selektiven zu zufälligen Mutationen wird präsentiert. Innerhalb von definierten Umgebungen sagen wir die Fitness verschiedener Subtypen anhand der Sequenz vorher. Das Verhätnis zwischen Fitness und der Bindungswahrscheinlichkeit wird für einzelne Faktoren quantifiziert.

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