Analysis of the role of the p47 GTPase IIGP1 in Resistance against Intracellular Pathogens

Parvanova, Iana Angelova (2005). Analysis of the role of the p47 GTPase IIGP1 in Resistance against Intracellular Pathogens. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

IIGP1 is a member of the p47 GTPase family of IFNγ-induced proteins, which are among the most potent presently known mediators of cell-autonomous resistance against intracellular bacterial and protozoan pathogens in the mouse. From all studied members of this family IIGP1 is the best characterized with respect to biochemical characteristics and enzymatic activity in vitro, as well as membrane binding properties and dynamic behavior in cells. The role of the protein in intracellular defense was however, unknown and this study was set as an initial attempt to reveal it. This thesis describes the generation of an IIGP1 deficient mouse and analysis of the susceptibility of this animal to pathogens from protozoan and bacterial origin, which employ diverse strategies for host cell invasion and intracellular survival and replication. Despite having intact adaptive immune system, the IIGP1 deficient mice showed higher incidence of development of cerebral malaria after infection with Plasmodium berghei sporozoites. In addition, IIGP1 deficient astrocytes exhibited a partial loss of IFNγ-induced inhibition of Toxoplasma gondii growth. IIGP1 deficient animals were not susceptible to infection with Leishmania major, Listeria monocytogenes, Chlamydia trachomatis and Anaplasma phagocytophilum. From the analysis of the obtained data in the context of the intracellular lifestyle of the pathogens involved in this study, we concluded that IIGP1 seems to be specifically involved in defense against protozoan parasites, which like Pl. berghei and T. gondii reside in non-fusigenic parasitophorous vacuoles after entering cells. The mechanisms of IIGP1-dependent protection of cells against these pathogens remain to be studied.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

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IIGP1 ist ein IFNg-induziertes Protein und Mitglied der p47 GTPase-Familie. Die Mitglieder dieser Familie sind in der Maus hauptverantwortlich für die zellautonome Resistenz gegen intrazelluläre Pathogene, wie Bakterien und Protozoen. Von allen untersuchten Familienmitgliedern ist IIGP1 am Besten charakterisiert, sowohl was die biochemischen Charakteristika, die enzymatische Aktivität in vitro, die Membranassoziation wie auch das dynamische Verhalten in der Zelle angehen. Die Rolle des Proteins in der intrazellulären Verteidigung war bisher allerdings unbekannt. Diese Arbeit beschreibt die Erstellung von IIGP1-defizienten Mäusen und die Analyse dieser Tiere auf Sukzeptibilität gegenüber verschiedenen Pathogenen. Diese Bakterien und Protozoen benutzen eine Reihe verschiedener Strategien für die Invasion von Zielzellen und für das anschliessende Überleben und die Replikation in diesen Zellen. Obwohl IIGP1-defiziente Mäuse ein ansonsten funktionierendes adaptives Immunsystem besitzen, zeigen sie eine höhere Inzidenz zerebraler Malaria nach Infektion mit Plasmodium berghei Sporozoiten. Ausserdem zeigten IIGP1 -defiziente Astrozyten einen partiellen Verlust von IFNinduzierter Inhibition des Wachstums von Toxoplasma gondii. IIGP1-defiziente Tiere zeigten hingegen keine erhöhte Sukzetibilität für Infektionen mit Leishmania major, Listeria monocytogenes, Chlamydia trachomatis und Anaplasma phagocytophilum. Aufgrund unserer Analysen erscheint es daher, dass IIGP1 spezifisch in der Verteidigung gegen intrazelluläre Protozoen, die wie wie Plasmodium berghei und Toxoplasma gondii in einer nicht-fusigenen parasitophoren Vakuole leben, eine zentrale Rolle spielt. Der Mechanismus des IIGP1-abhängigen Schutzes der Zellen gegen diese Pathogene muss nun weiter untersucht werden.

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