Evolutionary and functional studies of p47 GTPases involved in cell autonomous immunity

Bekpen, Cemalettin (2006). Evolutionary and functional studies of p47 GTPases involved in cell autonomous immunity. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

Preview

PDF
Bekpen_Cemalettin_Phd_thesis.pdf
Download (3MB)

Abstract

The interferon-inducible p47 GTPases are probably the most powerful resistance system in the mouse against intracellular pathogens. It is shown that the genome of the C57BL/6 mouse contains 23 p47 GTPase genes on chromosomes 7, 11 and 18 of which only 6 have previously been described. Among these are 2 probable pseudogenes. Of the 6 p47s thus far published, four have been knocked out and all of them have pathogen-sensitive phenotypes. By implication, others among this large family are also probably functional and required for normal pathogen resistance. Published differences in pathogen resistance profile, extensive divergent sequence evolution and radically differentiated intracellular behaviour suggest that the individual proteins have been selected for distinct functions, no doubt against distinct intracellular pathogens or pathogen classes. Surprisingly, there are no reports of p47 GTPase function in human. The human genome has only one complete p47 GTPase gene, (IRGC) on chromosome 19, which is 90% identical at the protein level to mouse Irgc. IRGC is expressed in testis and syntenic between the two species. A p47 gene fragment (IRGM) is present on human chromosome 5 in a region syntenic to mouse chromosome 18 and mouse chromsome 11. This fragment is transcribed in 5 different spliced forms but no protein is detected. The expression profile of IRGM is regulated by a ERV9 retroviral elements containing promoter. Both of the human genes, IRGC and IRGM, are not induced by interferons. Therefore, human has no interferon-inducible p47 GTPase resistance system. This different distribution of p47 GTPases in the two mammals has led to a broader investigation of the systematics of these interesting proteins. It is shown that the human has lost the immunologically functional members during mammalian evolution. The p47 GTPases are documented down to the dog, rat and bony fishes and shown that dramatic gain and also loss of the family member is going on in these ancient taxonomic groups as well. Variable number of p47 GTPases in different species is probably a mechanism to generate diversity of p47 GTPases acting on pathogens which are usually known to be fast evolving.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Die Interferon induzierbaren p47-GTPasen sind vermutlich das wirkungsvollste Resistenzsystem gegen intrazelluläre Pathogene in der Maus. In dieser arbeit es wurde gezeigt, dass das Genom der C57BL/6 Maus dreiundzwanzig p47-GTPase-Gene, auf den Chromosomen 7, 11 und 18, enthält, von welchen sechs früher bereits beschrieben wurden. Zwei diser Gene sind wahrscheinlich Pesudogene. Vier der früher sechs publizierten p47-GTPasen wurden durch gezielte Mutagenese deaktiviert, die Phänotypen zeigten alle eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pathogenen. In diesen Zusammenhang wird vermutet, dass auch die anderen Mitglieder dieser großen Familie funktional sind und für eine normale Resistenz gegenüber Pathogenen benötigt werden. Die veröffentlichten Unterschiede in der vermittelten Resistenz gegenüber Pathogenen, eine umfassende divergierende Sequenzevolution und radikale Unterschiede im intrazellulären Verhalten, lassen vermuten, dass die einzelnen Proteine für verschiedene Funktionen ausgewählt wurden, ohne Zweifel gegen verschiedene intrazelluläre Pathogene beziehungsweise Pathogenklassen. Überaschenderweise, wurde keine p47-GTPase Funktion bei Menschen berichtet. Das menschliche Genom hat nur ein vollständiges p47-GTPase-Gen (IRGC) auf dem Chromosom 19, dieses ist auf dem Proteinlevel zu 90% mit Irgc aus der Maus identisch. IRGC wird in den Testes exprimiert und ist synthenisch in den beiden Arten. Ein p47-GTPase-Genfragment (IRGM) befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 5, in einer Region welche synthenisch zu Maus Chromosom 18 und 11 ist. Dieses Fragment wird in fünf verschiedenen Spleißformen transkribiert, ein Protein wurde nicht detektiert. Das Expressionsprofil des IRGM wird durch einen Promotor reguliert, der ein ERV9 retrovirales Element enthält. Beide menschlichen Gene, IRGC und IRGM, sind durch Interferone nicht induzierbar. Deshalb besitzt der Mensch kein Interferon induzierbares p47-GTPase Resistenzsystem. Die unterschiedliche Verteilung der p47-GTPasen in den zwei Säugern veranlasste eine umfassende Untersuchung der Systematik dieser interessanten Proteine. Es wurde gezeigt, dass der Mensch die in die Immunologie involvierten Mitglieder dieser Familie während der Säugerevolution verloren hat. Die p47-GTPasen wurden bis Hund, Ratte und den Knochenfischen dokumentiert. Es wurde ebenfalls ein dramatischer zugewinn und Verlust von Familienmitgliedern in dieser taxonomisch alten Gruppe gezeigt. Die variable Anzahl der p47-GTPasen in unterschiedlichen Arten ist vermutlich ein Mechanismus um Diversität in der Familie der p47-GTPasen, deren Mitglider auf gewöhnlich schnell evolvieren Pathogene einwirken, zu generieren.

German

Creators: