Universität zu Köln

Heuser, Philipp (2006). Optimierte atom- und aminosäurespezifische Gewichtungsfaktoren für Protein-Docking Methoden. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Protein-Protein Docking ist eine bioinformatische Methode, bei der aus zwei Protein Strukturen, von denen bekannt ist, dass sie in vivo aneinander binden, die dreidimensionale Struktur des Komplexes mit atomarer Auflösung vorhergesagt wird. Die Kenntnis der Struktur ist von großem wissenschaftlichem Interesse, da oft nur so die genaue Funktion der jeweiligen Interaktion studiert werden kann. Komplexstrukturen können zwar meistens auch experimentell ermittelt werden, allerdings sind die bekannten Methoden oftmals extrem zeitaufwändig, so dass es einen beträchtlichen Bedarf an in silico Methoden zur Vorhersage von Proteinkomplexstrukturen gibt. Aktuelle Docking Methoden können zwar für die meisten Komplexe eine der nativen Struktur ähnliche Struktur berechnen, allerdings ist diese richtige Vorhersage in der Regel eine von mehreren tausend als möglich vorhergesagten Strukturen. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung einer Methode zur Identifikation der richtigen, nahe nativen Struktur aus allen als möglich vorhergesagten Strukturen. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die - in den meisten Docking Programmen benutzte - Darstellung der Proteine als 3D-Gitter um Gewichtungsfaktoren erweitert, welche spezifisch für die jeweils repräsentierten Atome und Aminosäuren durch mathematische Methoden optimiert wurden. Die Optimierungen wurden für drei Komplexklassen (Enzym-Inhibitor, Antikörper-Antigen und "Andere") durchgeführt. Die erhaltenen optimierten atom- und aminosäurespezifischen Gewichtungsfaktoren stehen z.T. in Einklang mit zuvor beobachteten Eigenschaften von Protein-Protein Bindungsstellen. So wurden z.B. hohe Gewichtungsfaktoren für aromatische, hydrophobe und rigide Residuen optimiert, während die Optimierung für Aminosäuren mit langen flexiblen Seitenketten eher niedrige Faktoren ergeben hat. Da die erhaltenen Gewichtungsfaktoren für Enzym-Inhibitor Komplexe in Relation zu der Anzahl frei drehbarer Seitenketten stehen, ist die in dieser Arbeit vorgestellte Methode eine äußerst effiziente Möglichkeit Flexibilität beim Docking zu berücksichtigen. Durch eine Sortierung der potentiellen Komplexstrukturen nach der mit den Gewichtungsfaktoren berechneten geometrischen Korrelation in Kombination mit Martins umfassender Scoringfunktion kann der Anteil an Komplexen, für die eine nahe native Struktur unter den ersten 10 vorhergesagten Strukturen liegt, verzehnfacht werden. Für 80% der Enzym-Inhibitor und der Antikörper-Antigen Komplexe wird nach Anwendung der Gewichtungsfaktoren mindestens eine nahe native Struktur im ersten Prozent der sortierten Vorhersage gefunden. Um für 80% der "Anderen" Komplexe mindestens eine nahe native Struktur zu finden, müssen die ersten 8% der Vorhersage durchsucht werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Optimised atom- and amino acid specific weighting factors for protein docking English
Translated abstract:	Abstract Language Protein-protein docking is an in silico method to predict the three-dimensional structure of protein complexes. The complex structure is predicted from the known subunits structures. The detailed structural knowledge about the structure is of great scientific interest, because it is often the only way to discover the function of a complex. The existing experimental methods to determine protein structures are usually complicated and time consuming, thus a strong need for in silico dockingmethods exists. Present protein-protein docking methods are able to predict a near native structure for most complexes. Unfortunately this correct prediction is one among thousands. Therefore it was the aim of this work to develop a method to identify the near native structures. The commonly used representation of proteins for docking as a 3-D grid is extended by weighting factors being specific for residues and atoms represented by each cell of the grid. The values for these weighting factors are mathematically optimised for three different classes of complexes (enzyme-inhibitor, antibody-antigen and others). The obtained optimised parameters comply with previously described properties of protein-protein interfaces. High weighting factors are optimised for aromatic, hydrophobic and rigid residues, whilst amino acids with long flexible side-chains obtain low factors. Since the number of freely rotatable bonds is correlated with the obtained weighting factors for enzyme-inhibitor complexes, the method is a computational rather cheap way to take the flexibility of amino acid side-chains on the surface of proteins at least partially into account, which is one of the major problems of unbound protein docking methods. Sorting all proposed structures by the score obtained from the optimised weighting factors and by the comprehensive scoring function from Martin increases the portion of complexes for which a near native structure can be found among the top 10 structures by a factor of 10. For more than 80% of all enzyme-inhibitor and antibody-antigen complexes a near-native structure can be found within the first percent of the prediction output. The top 8% of the prediction for "other" complexes have to be searched until a near-native solution for 80% of the evaluated complexes is found. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Heuser, Philipp philipp.heuser@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-19094
Date:	2006
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Biochemistry
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Docking, Protein, Komplexstruktur, Bewertungsfunktion, Optimierung German Scoring, Docking, Optimisation, Complexstructure, Protein English
Date of oral exam:	11 December 2006
Referee:	Name Academic Title Schomburg, Dietmar Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/1909