Universität zu Köln

Schnaith, Annabelle (2007). Autophagie und Wirtszellapoptose-Überlebensstrategien von Staphylococcus aureus. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Staphylococcus aureus (S. aureus) ist weltweit eine der häufigsten Ursachen von ernstzunehmenden bakteriellen Infektionskrankheiten. S. aureus ist in der Lage verschiedene nicht-professionelle Phagozyten, wie Epithelzellen, Endothelzellen, Fibroblasten, und Keratinozyten, zu infiltrieren und zu töten. Die Zytotoxizität von S. aureus wird mit der Pathogenese von invasiven und metastasierenden S. aureus Infektionen in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass S. aureus kurz nach der Aufnahme in HeLa-Zellen von Rab7-positiven Phagoendosomen in Autophagosomen übergeht. Die Autophagosomen sind morphologisch durch ihre Doppelmembran und die LC3-Kolokalisation charakterisiert. In aus der Maus stammenden atg5-/- embryonalen Fibroblasten kann sich S. aureus weder vermehren noch die Zellen töten. Die S. aureus enthaltenden Autophagosomen säuern nicht an und akquirieren auch kein LAMP-2. Dies deutet darauf hin, dass S. aureus die Reifung der Autophagosomen und damit verbundene phago-lysosomale Fusion blockiert. Die Bakterien nutzen das Autophagosom als Nische zum intrazellulären Überleben, zur Replikation und treten schließlich aus dem Autophagosom in das Zytoplasma der Wirtszelle über. S. aureus induziert Wirtszelltod, welcher unabhängig von Caspasen verläuft. Der Zelltod vollzieht sich abhängig von dem autophagosomalen Protein ATG5 und weist morphologisch eine extreme Vakuolisierung auf. Dieser Mechanismus wird als Autophagie-Zelltod (Programmierter Zelltod Typ II) beschrieben. S. aureus Stämme, welche defizient in dem globalen Virulenzregulator agr sind, gelangen nicht in Autophagosomen und werden von der Wirtszelle über den phagoendosomalen Abbauweg eliminiert. Durch die Induktion von Autophagie mit Rapamycin kann die Fähigkeit zur intrazellulären Replikation in Autophagosomen, wie auch die Wirtszelle zu töten, in agr�defizienten S. aureus wieder hervorgerufen werden. S. aureus agr-abhängige Faktoren sind für den Übergang in Autophagosomen und den über Autophagie vermittelten Wirtszelltod verantwortlich. Die Ergebnisse dieser Arbeit führen zu dem Schluss, dass der Übergang von S. aureus in Autophagosomen essentiell für die intrazelluläre Replikation, den Übergang in das Zytoplasma und die damit verbundene Zytotoxizität ist.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Autophagy and Host Cell Apoptosis-Survival Strategies of Staphylococcus aureus English
Translated abstract:	Abstract Language Staphylococcus aureus (S. aureus) is a common bacterial etiology of serious infectious diseases. S. aureus can invade various types of non-professional phagocytes (e.g. fibroblasts, keratinocytes epithelial- and endothelial cells) to produce host cell death. S. aureus cytotoxicity is associated with the pathogenesis of invasive and metastatic infections. In this thesis it is shown that shortly after invasion of Hela cells S. aureus transits from Rab7-postive endophagosomes to autophagosomes, which was characterized by double membranes and co-localization with LC3. S. aureus was not able to replicate and produce cell death in autophagy-deficient atg5-/- mouse embryonic fibroblasts. S. aureus-containing autophagosomes do not acidfy nor do they acquire lysosome-associated membrane protein-2, indicating S. aureus inhibits autophagosome maturation and fusion with lysosomes. S. aureus uses the autophagosome to survive and to replicate intracellularly and eventually escapes from autophagosomes into the cytoplasm. S. aureus induces a caspase-independent, but ATG5-dependent host cell death, which is accompanied by extreme vacuolization of the host cell cytoplasm. This cell death mechanism is described as autophagic cell death or progammed cell death type II. S. aureus strains deficient for agr, a global regulator of S. aureus virulence, were not targeted by autophagy and did not produce host cell death. They were eliminated by the host cell. Autophagy induction by rapamycin restored both replication and cytotoxicity of agr-deficient S. aureus strains, indicating that an agr�regulated factor(s) is required for the transition of S. aureus in autophagosomes and for autophagy-mediated cytotoxicity. The results of this thesis suggest that induction of autopahagy is essentiel for the transition into autophagosomes, for S. aureus replication, escape into the cytoplasm, and host cell killing. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schnaith, Annabelle a.schnaith@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-20268
Date:	2007
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Medicine > Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene > Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Staphylococcus aureus, Autophagie, nicht-professionelle Phagozyten, Zelltod German Staphylococcus aureus, autophagy, non-professional phagocytes, cell death English
Date of oral exam:	27 March 2007
Referee:	Name Academic Title Noegel, Angelika A. Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2026