Die Pathogene Rolle der Hautmakrophagen in einem Mausmodell mit einer Keratinozyteninduzierten und TNF-vermittelten Psoriasisähnlichen Hautentzündung

Stratis, Athanasios (2007). Die Pathogene Rolle der Hautmakrophagen in einem Mausmodell mit einer Keratinozyteninduzierten und TNF-vermittelten Psoriasisähnlichen Hautentzündung. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Zusammenfassung Bei Mäusen mit einer epidermis-spezifischen Deletion von I kappa B kinase 2 (IKK2) (K14-Cre/IKK2FL/FL) konnte gezeigt werden, dass epidermale Keratinozyten eine dominante Rolle in der Initiation einer psoriasis-ähnlichen entzündlichen Hautreaktion spielen können. Um Langzeitfolgen einer IKK2-Deletion in der adulten Maushaut untersuchen zu können, wurden Mäuse mit einer Tamoxifen-induzierbaren Cre- Rekombinase unter der Kontrolle eines humanen Keratin 14 Promotors (K14-Cre-ERT2/IKK2FL/FL) gezüchtet. Die K14-Cre-ERT2/IKK2FL/FL Mäuse werden normal geboren und zeigen keine Anzeichen einer Hauterkrankung bis zu einem Alter von 6 Monaten. Ausgelöst wird die Deletion von IKK2 durch die Behandlung mit Tamoxifen auf der Rückenhaut oder durch spontane Deletion, also ohne Tamoxifen-Behandlung, bei Mäusen die älter waren als 6 Monate. Diese Deletion löst dramatische lokale Hautveränderungen aus, die mit einer Migration von Entzündungszellen in die Dermis einhergehen. Die Haut zeigt zerstörte Haarfolikel, eine pseudokarzinomatöse Hyperplasie der Epidermis, aber keine Tumor-Formationen. Das hyperplastische Epithel zeigt eine verstärkte Phosphorylierung von signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) und extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 (ERK1/2), ähnlich wie in psoriatischer Epidermis. Damit besteht eine direkte Korrelation zwischen epidermis- spezifischer Deletion von IKK2 und dem Psoriasis- ähnlichen Hautphänotyp. Wie bei der Psoriasis, zeigt die entzündliche Hauterkrankung der K14-Cre/IKK2FL/FL Mäuse nach Behandlung mit einem TNF-neutralisierenden Agens eine starke Verbesserung. Um die pathogenetische Relevanz einzelner Immunzellpopulationen für die Entwicklung des Phänotyps zu erforschen, wurden selektiv Makrophagen und Granulozyten aus der Haut der K14-Cre/IKK2FL/FL Mäuse eliminiert. Die Elimination der Hautmakrophagen durch subkutane Injektion von Clodronat-Liposomen bewirkt eine Hemmung der Granulozyten-Migration in die Haut und führt zu einer starken Abschwächung der psoriasis-ähnlichen Hautveränderungen. Die hyperproliferative, entzündliche Hauterkrankung in den K14Cre/IKK2FL/FL Mäusen ist eine direkte Folge der Makrophagen- Depletion in der Haut, da die Deletion von CD18, die die Migration der Granulozyten, aber nicht die der Makrophagen in die Haut verhindert, zu keinen bedeutenden Veränderungen im Phänotyp führt. Die Deletion des Rezeptors für IFN-gamma zeigt, dass die Pathogenese der Hauterkrankung nicht von der klassischen IFN-gamma vermittelten Makrophagen-Aktivierung abhängig ist. Die gewonnenen Ergebnisse demonstrieren, dass epidermale Keratinozyten in Mäusen hyperproliferative, entzündliche, IFN-gamma-unabhängige Psoriasis-ähnliche Hauterkrankungen auslösen können und die Präsenz von Hautmakrophagen, jedoch nicht von Granulozyten oder alpha/beta T- Lymphozyten, für die Entwicklung des Phänotyps essentiell ist.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Pathogenic role for skin macrophages in a mouse model of keratinocyte-induced and TNF-mediated psoriasis-like skin inflammation	English

Translated abstract:

Abstract

Language

Abstract Using mice with an epidermis specific deletion of I kappa B kinase 2 (IKK2) alleles (K14-Cre/IKK2FL/FL), it was previously shown that epidermal keratinocytes can play a dominant role in the initiation of a psoriasis-like inflammatory skin reaction. In order to investigate long-term consequences of IKK2 deletion in adult skin, mice with floxed IKK2 alleles were generated in which expression of a Tamoxifen-inducible Cre recombinase construct is targeted to epidermal keratinocytes (K14-Cre-ERT2/IKK2FL/FL mice). K14-Cre-ERT2/IKK2FL/FL mice are born normally and do not show signs of a skin disease until the age of 6 months. Deletion of IKK2 can be observed after Tamoxifen application to the back skin or spontaneously, without Tamoxifen application, in mice older than 6 months. This deletion is accompanied by dramatic, localized skin changes that are characterized by invasion of inflammatory cells, hair follicle disruption and pseudoepitheliomatous hyperplasia of the epidermis, but not by tumor formation. The hyperplastic epithelium shows increased phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 (ERK1/2), typical features of psoriatic epidermis. These experiments show that there is a direct correlation between the epidermis specific deletion of IKK2 and the psoriasis like skin disease. Like psoriasis, the skin disease of K14-Cre/IKK2FL/FL mice shows pronounced improvement when mice are treated with a TNF-neutralizing agent. It was found previously that this phenotype does not depend on the presence of alpha/beta T lymphocytes. In order to evaluate contributions of other immune cell populations to the skin disease, macrophages and granulocytes were selectively eliminated from the skin of mice with epidermis-specific deletion of IKK2 (K14-Cre/IKK2FL/FL). Elimination of skin macrophages by subcutaneous injection of clodronate liposomes was accompanied by inhibition of granulocyte migration into the skin and resulted in a dramatic attenuation of psoriasis-like skin changes. The hyperproliferative, inflammatory skin disease in K14-Cre/IKK2FL/FL mice was a direct consequence of the presence of macrophages in the skin, as targeted deletion of CD18 (K14-Cre/IKK2FL/FL/CD18-/-), which prevented accumulation of granulocytes but not macrophages, did not lead to major changes in the phenotype. Targeted deletion of the receptor for IFN-gamma revealed that the pathogenesis of the skin disease does not depend on classical IFN-gamma-mediated macrophage activation. The results demonstrate that in mice epidermal keratinocytes can initiate a hyperproliferative, inflammatory, IFN-gamma-independent psoriasis-like skin disease whose development requires essential contributions from skin macrophages but not from granulocytes or alpha/beta T lymphocytes.

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