Universität zu Köln

Radde, Nicole (2007). Modeling Non-Linear Dynamic Phenomena in Biochemical Networks. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Facilitated by the development of high-throughput techniques, the focus of biological research has changed in the last decades from the investigation of single cell components to a system-level approach, which aims at an understanding of interactions between these cell components. This objective requires modeling and analysis methods for these regulatory networks. In this thesis, we investigate mechanisms causing qualitative dynamic behaviors of regulatory subsystems. For this purpose, we introduce a differential equation model based on underlying molecular binding reactions, whose parameters are estimated using time series concentration data. In the first part, the model is applied to subsystems with qualitatively different dynamic behaviors: The response of the Mycobacterium tuberculosis to DNA damages is described as the relaxation of a system to its steady state after external perturbation. Specific repression of genes in Escherichia coli by the global regulator protein H-NS is explained by the interrelation of feedback mechanisms. In order to prevent overfitting, a typical problem in network inference from experimental data, we introduce an approach based on Bayesian statistics, which includes prior knowledge about the system in terms of prior probability distributions. This approach is applied to simulated data and to the regulatory network of the Saccharomyces cerevisiae cell cycle. Motivated by results on the yeast cell cycle, the second part of this thesis investigates the robustness of periodic behavior in regulatory networks. The model presented belongs to a class of differential equations whose solutions tend to converge to a steady state. Accordingly, periodic behavior is not robust with respect to parameter variations. We explain this phenomenon by applying a bifurcation analysis and investigating the stability of steady states. It is shown that large time scale differences and an inclusion of time-delays can stabilize sustained oscillations, and we postulate that they are important to maintain oscillations in biological systems.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Modellierung nichtlinearer dynamischer Phänomene in biochemischen Netzwerken German
Translated abstract:	Abstract Language Durch die Entwicklung von Hochdurchsatztechniken hat sich der Fokus biologischer Forschung in den letzten Jahrzehnten von der Untersuchung einzelner Zellkomponenten zu einen systemorientierten Ansatz hin verschoben, der versucht, Wechselwirkungen zwischen diesen Komponenten zu erfassen. Diese Zielsetzung erfordert Modellierungsansätze und Analysemethoden zur Beschreibung solcher regulatorischer Netzwerke. In dieser Arbeit werden Mechanismen untersucht, die mit qualitativen dynamischen Verhaltensweisen in Zusammenhang stehen. Hierzu verwenden wir ein Differenzialgleichungsmodell, das auf chemischen Bindungsreaktionen basiert, und schätzen Parameter aus Zeitreihenkonzentrationsdaten. Im ersten Teil zeigen wir Anwendungen auf regulatorische Subsysteme mit qualitativ unterschiedlichem Verhalten: Die Antwort des Mycobacterium tuberculosis auf Beschädigung der DNA wird durch Relaxation des Systems zu seinem Fixpunkt nach Störung beschrieben. Die spezifische Regulierung von Genen in Escherichia coli durch das globale Regulatorprotein H-NS wird durch das Zusammenwirken mehrerer Rückkopplungsmechanismen erklärt. Um das für das Lernen biologischer Netzwerke aus experimentellen Daten typische Problem des "Overfitting" zu vermeiden, stellen wir einen Bayes'schen Ansatz vor, der zusätzliches Wissen über das System in Form von Wahrscheinlichkeitsverteilungen einbindet. Dieser wird auf simulierten Daten und auf einem Datensatz des Saccharomyces cerevisiae Zellzyklus getestet. Motiviert durch eine Analyse des gelernten Hefezellzyklusmodells beschäftigt sich der zweite Teil mit der Robustheit periodischen Verhaltens in regulatorischen Netzwerken. Das vorgestellte Modell gehört zu einer Differenzialgleichungsklasse, deren Lösung im allgemeinen zu einem Gleichgewicht konvergiert. Periodisches Verhalten ist nicht robust gegenüber Parameteränderungen. Wir erklären dieses Phänomen mit einer Bifurkationsanalyse und einer Analyse der Stabilität von Fixpunkten. Es wird gezeigt, dass große Zeitskalenunterschiede und Zeitverzögerungen periodisches Verhalten stabilisieren können und somit eine wichtige Rolle in biologischen Oszillatoren spielen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Radde, Nicole Nicole.Radde@gmx.de, nicole.radde@imise.uni-leipzig.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-22214
Date:	2007
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Mathematics and Computer Science > Mathematical Institute
Subjects:	Mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Gewöhnliche Differenzialgleichung , biochemisches Netzwerk , Bayessches Lernen , Rückkopplungsmechanismus , Oszillation German Ordinary differential equation , Biochemical network , Bayesian learning , Feedback mechanism , Oscillation English
Date of oral exam:	25 October 2007
Referee:	Name Academic Title Faigle, Ulrich Prof.Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2221