Universität zu Köln

Zeng, Jia (2007). Interferon-induced and Constitutive Expression of Immunity-related GTPases (IRG) in Mouse Tissues. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Immunity-related GTPases (IRG) are essential, interferon-inducible resistant factors in mice that are actively against a broad spectrum of important intracellular pathogens. IRGs are represented by 25 genes in the mouse and also in almost all mammals and many other vertebrates, but surprisingly not in human. Structurally IRGs all share canonical GTP-binding domains and the crystal structure of one representative family member, Irga6, possesses an H-Ras-1-like GTP-binding domain. The biochemical properties of Irga6 are reminiscent of dynamins. Though the resistance mechanisms are still obscure, there is growing evidence supporting the role of IRG proteins as cell-autonomous resistant factors most probably through their direct targeting to intracellular pathogen-containing membrane compartments. IRGs are expressed under the tight regulation of IFNs. We found in this work unexpectedly that IRG proteins do have significant constitutive as well as IFN-induced expression in vivo. In liver at least for one member of IRG, Irga6, this differential expression is achieved by alternative activation of a liver-specific promoter and an IFN-inducible promoter. The constitutively expressed Irga6 in the presence of other constitutively expressed IRG proteins in primary hepatocytes is able to launch a similar anti-T.gondii program as IFN-induced protein, implying the role of IRG proteins as sentinel in the resistance against intracellular pathogens in liver that is an organ of immune privilege. Peculiar Irga6 focal expression in liver as well as in kidney is also observed and proved to be induced by local production of IFNs. This production of IFN-γ that induces Irga6 focal expression in liver surprisingly represents the local activation of NKT cells even in the absence of microbial environment (germ-free mice). Even though the causes of this NKT cell activation are still elusive, we speculate that this stimulation of NKT cells may stand for an ongoing process required for the maintenance of the effector status for peripheral NKT cells.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Interferon-induzierte und konstitutive Expression von Immunity-related GTPasen (IRG) in Organen der Maus German
Translated abstract:	Abstract Language Interferon- induzierbare IRGs (immunity- related GTPases) spielen eine bedeutende Rolle als Resistenzfaktoren in Mäusen gegen ein breites Spektrum intrazellulärer Parasiten. In der Maus kodieren 25 Gene für IRGs, ebenso lassen sie sich in fast allen Säugern sowie in vielen anderen Vertebraten finden, erstaunlicherweise jedoch nicht im Menschen. Strukturell teilen sich alle IRGs eine konservierte GTP- Bindungsdomäne, diese zeigt bei einem Vetreter der Proteinfamilie, Irga6, eine H-Ras-1- gleiche Kristallstruktur. Ihrer biochemischen Eigenschaften nach erinnert Irga6 an Dynamine. Obwohl die Abwehrmechanismen immer noch nicht genau bekannt sind, mehren sich die Anzeichen welche für eine Funktion der IRG- Proteine als zellautonome Resistenzfaktoren, wahrscheinlich über eine direkte Lokalisation an die Membran intrazellulärer pathogenhaltiger Kompartimente, sprechen. Die Expression der IRGs unterliegt der Regulation durch IFNs. Überraschenderweise fanden wir im Zuge dieser Arbeit heraus, dass IRG- Proteine sowohl ein signifikante konstitutive wie auch eine IFN- induzierte Expression zeigen. Diese unterschiedliche Expression wird z.B. in der Leber für zumindest ein IRG- Mitglied, Irga6, dadurch erreicht, das alternativ ein leberspezifischer Promoter oder ein IFN- induzierbarer Promoter aktiviert wird. Konstitutiv exprimiertes Irga6, in Anwesenheit weiterer konstitutiv exprimierter IRG- Proteine, vermag in primären Hepatocyten ein vergleichbares anti- T.gondii- Programm zu starten wie die IFN- induzierten Proteine, und deutet darauf hin, dass die konstitutiv exprimierten IRG Proteine in der immunprivilegierten Leber einen jederzeit verfügbaren Resistenz Mechanismus bilden. Charakteristische fokale Irga6- Expression ist in der Leber wie auch in den Nieren zu beobachten und auf lokale Produktion von Interferonen zurück zu führen. Diese durch die Produktion von IFN-g induzierte fokale Epression in der Leber spiegelt erstaunlicherweise genau die lokale Aktivierung von NKT- Zellen wieder, selbst in Abwesenheit eines mikrobiellen Umfelds (keimfreie Mäuse). Obwohl die Gründe für diese Aktivierung von NKT- Zellen noch schwer nachvollziehbar sind, vermuten wir dass diese Stimulation von NKT- Zellen vieleicht einen fortlaufenden Prozess darstellt und dass dieser benötigt wird um den Effektorzustand für periphere NKT- Zellen aufrecht zu erhalten. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Zeng, Jia jia.zeng@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-22754
Date:	2007
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Interferon , IRG German interferon , IRG English
Date of oral exam:	20 January 2008
Referee:	Name Academic Title Howard, Jonathan Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2275