Zur Synthese radiofluorierter aromatischer Aminosäuren mittels Isotopenaustausch am Beispiel von 6-[18F]Fluor-L-DOPA

Wagner, Franziska Martina (2007). Zur Synthese radiofluorierter aromatischer Aminosäuren mittels Isotopenaustausch am Beispiel von 6-[18F]Fluor-L-DOPA. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Zur in vivo Erfassung des präsynaptischen Dopamin-Metabolismus sowie von bestimmten Tumortypen mittels Positronen-Emission-Tomographie wird in der nuklearmedizinischen Diagnostik das L-DOPA Analogon 6-[18F]Fluor-L-3,4-dihydroxyphenylalanin (6-[18F]Fluor-L-DOPA), eines der wenigen etablierten Radiopharmaka, eingesetzt. Die z.Z. übliche Herstellung des Radiotracers durch elektrophile Markierung erlaubt es nur, geringe Aktivitätsmengen bei hohem Kostenaufwand zu produzieren. Bisherige nukleophile Synthesewege führen entweder zu unzureichenden Enantiomerenreinheiten oder die bekannten Mehrstufensynthesen sind aufgrund ihrer störanfälligen Komplexität schwer automatisierbar. In Rahmen dieser Arbeit wurde daher eine neue, leichter automatisierbare Form der Darstellung von 6-[18F]Fluor-L-DOPA unter Verwendung einer direkten nukleophilen 18F-Fluorierung eines geschützten Aminosäurederivates mit [18F]Fluorid entwickelt und evaluiert. Das daraus resultierende Produkt ist enantiomerenrein. Die grundsätzliche Eignung der in dieser Arbeit verwendeten (S)-BOC-BMI-Derivate zur Synthese von 18F-markierten Aminosäuren wurde zunächst an einem weniger komplexen Vorläufer untersucht, der nach saurer Hydrolyse die Aminosäure 6-[18F]Fluor-L-m-tyrosin liefert. Die Darstellung einer entsprechenden Ausgangsverbindung, dem (2S,5S)-2-tert.-Butyl-5‑(2-fluor-5-formylbenzyl)-3-methyl-4-oxoimidazolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, zum nukleophilen 18F-Isotopenaustausch wurde über drei grundsätzlich verschiedene Synthesewege untersucht. Im Einzelnen wurde versucht, diese Verbindung über eine Formylierung nach der Kopplung mit dem Seebach-Reagenz, über Dehydroaminosäurederivate und einer systematischen Aufbaureaktion zu synthetisieren. Allein letztgenannte Synthese lieferte einen für die Markierung ausreichend sauberen Vorläufer. Dieser konnte mit radiochemischen Ausbeuten von etwa 60 % mit [18F]Fluorid umgesetzt werden. Dieses Konzept wurde daraufhin zur Synthese eines Markierungsvorläufers zur Darstellung von 6-[18F]Fluor-L-DOPA modifiziert. Hier stellte sich heraus, dass allein die Kombination der Schutzgruppen Benzyl und THP den 18F-markierbaren Vorläufer (2S,5S)-5-(4-Benzyloxy-2-[18F]fluor-5-formylbenzyl)-2-tert.-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester lieferte. Nach Optimierungen des 18F-Isotopenaustauschs an diesem Vorläufer wurden radiochemische Ausbeute von etwa 50 % erzielt. Abschließend konnte c.a. 6-[18F]Fluor-L-DOPA in einer dreistufigen Synthese, bestehend aus Markierung, Baeyer-Villiger-Oxidation mit mCPBA und Hydrolyse mit HBr, mit einem Anteil an gewünschtem L-Isomeren von mehr als 99 % isoliert werden. Unter optimierten Bedingungen gelang die Gesamtdarstellung und Abtrennung von c.a. 6-[18F]Fluor-L-DOPA mit einer zerfallskorrigierten Ausbeute von 22 % nach einer Dauer von 105 min. Somit ist der beschriebene Syntheseweg im Vergleich mit bisherigen Darstellungsmethoden von 6-[18F]Fluor-L-DOPA effizienter und voll automatisierbar.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Creators: